本次適應(yīng)癥獲批上市，是基于一項(xiàng)氟唑帕利單藥或聯(lián)合阿帕替尼治療gBRCA突變的人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FABULOUS研究），研究結(jié)果顯示：與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼或氟唑帕利單藥均顯著改善BICR評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），同時(shí)也顯示出總生存期（OS）獲益趨勢(shì)^[1]。

這是氟唑帕利獲批上市的第4及第5個(gè)適應(yīng)癥（單藥或聯(lián)合），阿帕替尼獲批上市的第4個(gè)適應(yīng)癥，將為HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供新的治療選擇。

根據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一^[2]。目前國(guó)內(nèi)患者乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，已經(jīng)位列女性腫瘤發(fā)病譜首位，并且近50%患者治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。人類乳腺癌易感基因（BRCA）是人體內(nèi)重要的抑癌基因，包括BRCA1、BRCA2等。相較于一般人群，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高了10~20倍^[3]。而在乳腺癌患者中，約5%～10%的患者攜帶突變的BRCA基因^[4]，且BRCA突變?nèi)橄侔┗颊咄制谳^高，預(yù)后較差。我國(guó)BRCA基因突變的乳腺癌治療仍以鉑類化療為主，缺乏有效的治療手段。

本次適應(yīng)癥獲批上市，是基于一項(xiàng)氟唑帕利單藥或聯(lián)合阿帕替尼治療gBRCA突變的人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FABULOUS研究）^[1]，由中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)教授及北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院李惠平教授擔(dān)任主要研究者，全國(guó)59家中心共同參與。

研究主要終點(diǎn)為根據(jù)盲態(tài)獨(dú)立中心審查(BICR)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為根據(jù)研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、至疾病再次進(jìn)展/死亡時(shí)間（PFS-2）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）、總生存期（OS）和安全性。主要目標(biāo)為評(píng)估氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼及氟唑帕利單藥在BICR評(píng)估的PFS方面相比化療的潛在優(yōu)勢(shì)，以及聯(lián)合治療相比單藥的優(yōu)勢(shì)。

研究將入組患者按1∶1∶1比例隨機(jī)分配至氟唑帕利（100mg bid）聯(lián)合阿帕替尼（500mg qd）、氟唑帕利（150mg bid）或標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行治療。其中，在化療組中，患者在經(jīng)BICR評(píng)估為疾病進(jìn)展（PD）后，允許轉(zhuǎn)為接受氟唑帕利單藥治療。截至本次數(shù)據(jù)分析時(shí)，研究已達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼或氟唑帕利單藥均顯著改善BICR評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），同時(shí)氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼進(jìn)一步優(yōu)于氟唑帕利單藥。氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組較標(biāo)準(zhǔn)化療組經(jīng)BIRC評(píng)估PFS顯著延長(zhǎng)（mPFS 11.0個(gè)月vs 2.8個(gè)月；HR：0.282；95%CI：0.179-0.445；單側(cè)P<0.0001），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低71.8%；氟唑帕利單藥組較標(biāo)準(zhǔn)化療組經(jīng)BIRC評(píng)估PFS顯著延長(zhǎng)（mPFS 6.7個(gè)月vs 2.8個(gè)月；HR：0.493；95%CI：0.320–0.758；單側(cè)P=0.0005），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低50.7%；氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組較氟唑帕利單藥組經(jīng)BIRC評(píng)估PFS顯著延長(zhǎng)（HR：0.608；95% CI：0.400–0.923；單側(cè)P=0.0092）。

氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組、氟唑帕利單藥組及化療組的客觀緩解率（ORR）分別為66.7%、43.6%及21.4%。

在OS方面，盡管數(shù)據(jù)尚未成熟，但與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼（HR：0.597；95%CI：0.334-1.064）或氟唑帕利單藥（HR：0.629；95%CI：0.355-1.116）顯示出OS獲益趨勢(shì)。在安全性方面，整體來(lái)看，患者對(duì)治療的整體耐受性良好，未發(fā)生新的安全性信號(hào)^[1]。

氟唑帕利是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一種新型口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，是中國(guó)首個(gè)自主原研的PARP抑制劑，于2020年12月獲批上市，可特異性殺傷BRCA突變的腫瘤細(xì)胞。氟唑帕利此前已獲批3個(gè)適應(yīng)癥，分別為：2020年12月獲批用于既往經(jīng)過(guò)二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療；2021年6月獲批用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療；2024年5月獲批用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市。甲磺酸阿帕替尼片此前已獲批3個(gè)適應(yīng)癥，分別為：2014年10月獲批單藥用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者的治療；2020年12月獲批單藥用于既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療；2023年1月獲批聯(lián)合注射用卡瑞利珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。