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2024年9月13日-17日，歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會在西班牙巴塞羅那召開。來自北京大學腫瘤醫(yī)院的李惠平教授代表研究團隊報告了一項氟唑帕利單藥及聯(lián)合阿帕替尼治療BRCA突變的人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗（FABULOUS研究）。 BRCA1或BRCA2基因突變是乳腺癌常見的基因突變，在DNA修復中發(fā)揮著重要作用。當這些基因發(fā)生突變時，細胞修復DNA的能力受損，進而易導致癌癥的發(fā)展。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的出現(xiàn)徹底改變了BRCA1/2種系基因突變?nèi)橄侔┗颊叩闹委煾窬?，成為了治療乳腺癌的有力武器。這類藥物可以精準靶向癌細胞，幫助改善BRCA1/2相關(guān)乳腺癌患者的預(yù)后。
氟唑帕利作為口服給藥的PARP抑制劑，在臨床前模型中顯示出幾乎完全抑制PARP形成的能力和強大的抗腫瘤活性。該藥已在卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌治療領(lǐng)域獲批三個適應(yīng)癥。在婦科癌癥的治療中，抗血管生成劑與PARP抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用策略已展現(xiàn)出顯著的臨床優(yōu)勢，可有效改善患者的治療結(jié)局。 FABULOUS研究是一項隨機、開放標簽、多中心、Ⅲ期臨床研究，主要終點為根據(jù)BICR評估的無進展生存期（PFS），次要終點為根據(jù)研究者評估的PFS、PFS-2、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持續(xù)緩解時間（DoR）、總生存期（OS）和安全性。主要目標為評估氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼在BICR評估的PFS方面相比化療的潛在優(yōu)越性。
研究將入組患者按1∶1∶1比例隨機分配至氟唑帕利（100mg bid）+阿帕替尼（500mg qd）、氟唑帕利（150mg bid）或標準化療方案進行治療。其中，在化療組中，患者在經(jīng)BICR評估為疾病進展（PD）后，允許轉(zhuǎn)為接受氟唑帕利單藥治療。 共203名患者被隨機分配接受治療，其中70名接受氟唑帕利+阿帕替尼治療，67名接受氟唑帕利單藥治療，66名接受標準化療。截至本次數(shù)據(jù)分析時，研究已達到主要終點和關(guān)鍵次要終點。 氟唑帕利+阿帕替尼組較標準化療組經(jīng)BIRC評估PFS顯著延長（mPFS 11.0個月vs. 3.0個月；HR：0.27；95%CI：0.17-0.43；單側(cè)P<0.0001）；氟唑帕利單藥組較標準化療組經(jīng)BIRC評估PFS顯著延長（mPFS 6.7個月vs. 3.0個月；HR：0.49；95%CI：0.32–0.75；單側(cè)P=0.0004）；氟唑帕利+阿帕替尼組較氟唑帕利單藥組經(jīng)BIRC評估PFS顯著延長（HR：0.60；95%CI：0.40–0.91；單側(cè)P=0.0079）。
氟唑帕利+阿帕替尼組mOS為29.2個月，標準化療組mOS為21.5個月（HR：0.58；95%CI：0.33-1.02）；氟唑帕利單藥組mOS為31.5個月，與標準化療組相比HR：0.61；95% CI：0.35–1.08。 氟唑帕利+阿帕替尼組ORR為67.3%，氟唑帕利單藥組ORR為43.6%，標準化療組ORR為23.3%；氟唑帕利+阿帕替尼組DCR為87.1%，氟唑帕利單藥組DCR為80.6%，標準化療組DCR為47.0%；氟唑帕利+阿帕替尼組DoR為9.8個月，氟唑帕利單藥組DoR為7.6個月，標準化療組DoR為3.9個月。 氟唑帕利+阿帕替尼組嚴重的治療相關(guān)不良事件（TRAES）發(fā)生率為12.9%，氟唑帕利單藥組嚴重的TRAES發(fā)生率為17.9%，標準化療組嚴重的TRAES發(fā)生率為13.6%。氟唑帕利+阿帕替尼組有7.1%的患者因TRAES停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件。氟唑帕利單藥組沒有因TRAES停藥的患者。  李惠平 教授
FABULOUS研究是一項評估氟唑帕利單藥及聯(lián)合阿帕替尼對比化療治療BRCA突變的HER2陰性乳腺癌的隨機、對照Ⅲ期臨床研究。該研究已達到主要終點，氟唑帕利+阿帕替尼或氟唑帕利單藥治療較標準化療在BICR評估的PFS方面具有優(yōu)越性。研究結(jié)果顯示，與標準化療相比，氟唑帕利+阿帕替尼或氟唑帕利單藥均顯著改善BICR評估的PFS，疾病進展或死亡風險分別降低73%和51%。在OS方面，盡管數(shù)據(jù)尚未成熟，但與標準化療相比，氟唑帕利+阿帕替尼或應(yīng)用氟唑帕利單藥顯示出OS獲益趨勢。此外，與標準化療相比，使用氟唑帕利+阿帕替尼或單藥氟唑帕利治療后，ORR、DCR和中位DoR在數(shù)值上有所改善，這提示氟唑帕利+阿帕替尼或氟唑帕利單藥比標準化療顯示出更強的腫瘤反應(yīng)。 安全性方面，本研究的毒性特征和嚴重程度，與之前關(guān)于氟唑帕利和阿帕替尼報道的一致。具體而言，氟唑帕利+阿帕替尼組、氟唑帕利單藥組和標準化療組分別有12.9%、17.9%和13.6%的患者報告了嚴重TRAEs。整體來看，患者對治療的整體耐受性良好，且未觀察到新的安全性信號，這進一步證實了治療方案的可行性和安全性。 這些結(jié)果不僅證實了氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼以及氟唑帕利單藥在治療攜帶gBRCA突變的HER2陰性乳腺癌患者中的顯著療效，也為未來的治療策略提供了重要的參考。期待未來有更多更深入的臨床研究進一步探索氟唑帕利和阿帕替尼的聯(lián)合應(yīng)用及藥物安全性。相信氟唑帕利單藥或聯(lián)合阿帕替尼治療乳腺癌適應(yīng)癥獲批后，將為gBRCA突變?nèi)橄侔┗颊邘硇碌闹委熯x擇。 除此之外，及時、精準的基因檢測在乳腺癌的診斷與治療過程中占據(jù)著舉足輕重的地位。對于晚期三陰性乳腺癌患者，推薦患者在治療初期進行BRCA基因檢測，以針對性選擇更高效的治療方案，如鉑類化療藥物或PARP抑制劑；對于HR陽性晚期乳腺癌患者，同樣推薦盡早進行基因檢測，以早期識別特定的基因突變，從而為一線及后續(xù)二線治療方案的制訂提供科學依據(jù)，確保整體治療的連續(xù)性和有效性。  |
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來自： 溫醫(yī)一院劉海光 > 《氟唑帕利》
