農(nóng)光民,陳 珣 中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2017 Vol.32(12):907-912 摘要 彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)是一種以彌漫存在于兩肺細(xì)支氣管及呼吸性細(xì)支氣管區(qū)域并累及管壁全層的慢性炎癥為特征的疾病。DPB病因及發(fā)病機(jī)制未明,目前認(rèn)為主要與基因、感染等因素有關(guān)。病理檢查是DPB確診的金標(biāo)準(zhǔn)。盡早診斷,應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物小劑量長(zhǎng)期治療,可改善預(yù)后。 關(guān)鍵詞 彌漫性泛細(xì)支氣管炎;臨床表現(xiàn);診斷;治療 作者單位:廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,廣西 南寧 530021 彌漫性泛細(xì)支氣管炎(diffuse panbronchiolitis,DPB)是一種以彌漫存在于兩肺細(xì)支氣管及呼吸性細(xì)支氣管區(qū)域、并累及管壁全層的慢性炎癥為特征的疾?。?],常伴有慢性副鼻竇炎,病理特征為彌漫分布的以呼吸性細(xì)支氣管為中心的細(xì)支氣管炎及細(xì)支氣管周圍炎,炎癥累及呼吸性細(xì)支氣管壁的全層,故稱彌漫性泛細(xì)支氣管炎。臨床表現(xiàn)主要為慢性咳嗽、咳痰、活動(dòng)后呼吸困難,反復(fù)頑固性肺部感染,嚴(yán)重感染可致呼吸衰竭,甚至死亡。臨床癥狀缺乏特異性,易與其他慢性肺部疾病混淆。典型CT表現(xiàn)為:彌漫性小葉中心結(jié)節(jié)影伴“樹(shù)芽征”。臨床應(yīng)盡早診斷,并予大環(huán)內(nèi)酯類藥物小劑量長(zhǎng)期治療,可改善預(yù)后及治愈。 1 DPB流行病學(xué) DPB于1969年由日本學(xué)者首次報(bào)道,20世紀(jì)70年代,日本學(xué)者提出將DPB定義為一種獨(dú)立疾?。?]。目前為止,DPB病例報(bào)道最多的也是日本。20世紀(jì)80年代日本曾進(jìn)行一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查,收集了可疑DPB病例1000多例,經(jīng)臨床診斷319例,病理診斷82例,發(fā)病率為11/10萬(wàn)。1999年,日本臨床診斷病例增至648例。90年代后,韓國(guó)、中國(guó)、歐美地區(qū)國(guó)家開(kāi)始有相關(guān)病例報(bào)道,然而歐美報(bào)道病例極少,且其中50%是亞洲人種。我國(guó)1996年首次報(bào)道明確診斷的DPB病例[3-4],以后陸續(xù)有新增病例報(bào)道。目前認(rèn)為,DPB是人種特異性疾病,為東亞地區(qū)所特有。該病可發(fā)生于各年齡組,以40~50歲為發(fā)病高峰,兒童多于10歲以后發(fā)病,隨疾病認(rèn)識(shí)加深,兒童病例報(bào)道逐年增加,值得進(jìn)一步關(guān)注。 2 DPB 病因 DPB病因及發(fā)病機(jī)制未明,目前認(rèn)為主要與基因、感染等因素有關(guān)。 3 DPB臨床表現(xiàn) 3.1 癥狀及體征 DPB患者臨床表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽、咳痰、活動(dòng)后氣促,可有咳血,反復(fù)頑固肺部感染,嚴(yán)重感染者可致呼吸功能衰竭,甚至死亡,多伴有慢性副鼻竇炎。疾病早期咳嗽,咳少量白痰,少見(jiàn)咯血,并發(fā)感染時(shí)咳黃膿痰,量多,病情較長(zhǎng)者可繼發(fā)支氣管擴(kuò)張、肺源性心臟病、呼吸衰竭以至死亡?;颊卟∏榉磸?fù),癥狀逐年加重。查體可聞及雙肺干濕性啰音,以中下肺為主。病情長(zhǎng)者可見(jiàn)桶狀胸,肋間隙增寬,叩診呈過(guò)清音,呼吸音減弱,可有杵狀指等。 4 DPB診斷及鑒別診斷 DPB在國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn), 目前, 我國(guó)DPB臨床診斷參考日本厚生省于1998年修訂的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),該診斷包括必需項(xiàng)目和參考項(xiàng)目。(1)必需項(xiàng)目: ①持續(xù)咳嗽、 咳痰及活動(dòng)后呼吸困難(2年以上); ②合并慢性副鼻竇炎或既往史; ③胸部X線見(jiàn)兩肺彌漫結(jié)節(jié)影, 或胸部HRCT見(jiàn)兩肺彌漫小葉中心結(jié)節(jié)影和樹(shù)芽征。(2)參考項(xiàng)目: ①聽(tīng)診聞胸部間斷性濕啰音; ②第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)<70%, 動(dòng)脈血氧分壓<10.6 kPa(非吸氧條件下);③CHA增高(>1∶64)。確診: 符合必需項(xiàng)目①、②、 ③, 以及參考項(xiàng)目2項(xiàng)以上。一般診斷: 符合3個(gè)必需項(xiàng)目??梢稍\斷:符合必需項(xiàng)目①、②。病理診斷有助于確診[25]。典型病例經(jīng)臨床表現(xiàn)結(jié)合HRCT即可診斷,臨床和影像學(xué)改變不典型者,才需取肺活檢。肺活檢以開(kāi)胸或經(jīng)胸腔鏡陽(yáng)性率較高。病理檢查在滿足以下所有情況時(shí),可確立DPB的病理診斷:(1)病變位于細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管,其他組織可正常;(2)主要特點(diǎn)為細(xì)支氣管全壁炎;(3)特征性改變?yōu)榧?xì)支氣管及呼吸性細(xì)支氣管炎,見(jiàn)淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn),管壁增厚,管腔狹窄、阻塞,肺泡間隔和間質(zhì)可見(jiàn)泡沫細(xì)胞,可見(jiàn)肉芽和瘢痕組織形成。 鑒別診斷:患者臨床癥狀缺乏特異性,易與其他慢性肺部疾病混淆,如肺炎、支氣管擴(kuò)張、Kartagener’s綜合征(KS)、慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、粟粒性肺結(jié)核等,均須進(jìn)行鑒別。 5 DPB治療及其預(yù)后 DPB的治療首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。在紅霉素應(yīng)用之前,DPB被認(rèn)為預(yù)后不良。研究表明,長(zhǎng)期小劑量紅霉素治療能有效改善患者癥狀、體征、肺功能、肺部CT、血氧分壓等,存活率顯著提高。在紅霉素應(yīng)用前,日本報(bào)道的5年生存率為42%,出現(xiàn)銅綠假單胞菌感染后僅為8%,自1985年應(yīng)用紅霉素后, 5年生存率達(dá)91%[32], 病死率也從10% 降至2%, 患者預(yù)后明顯改善[33]。若早期診斷及治療,DPB可以治愈。患者確診后應(yīng)予長(zhǎng)期低劑量紅霉素治療, 改善預(yù)后。有學(xué)者提出, 對(duì)難與其他慢性肺部疾病鑒別, 反復(fù)發(fā)作, 以咳嗽、 咳痰、活動(dòng)后氣促, 伴有慢性副鼻竇炎, 胸部CT呈兩肺彌漫小葉結(jié)節(jié)影病例可試行紅霉素治療。還有研究發(fā)現(xiàn): 給予長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素治療, 同樣能明顯改善DPB患者的臨床癥狀、肺功能以及肺CT[34]。 研究發(fā)現(xiàn),銅綠假單胞菌對(duì)紅霉素不敏感,當(dāng)血清及痰中藥物濃度在最小抑菌濃度以下,且未予其他抗菌治療時(shí),病情也可得以改善,提示紅霉素對(duì)DPB 的治療作用并非通過(guò)其抗菌作用機(jī)制。目前,對(duì)紅霉素治療DPB作用機(jī)制未明,認(rèn)為紅霉素可能有以下作用:(1)可抑制氣道分泌促炎性細(xì)胞聚集的IL-8、TNF-α和核因子κb(NF-κb)等因子;(2)可抑制黏蛋白以及阻斷氯離子通道,減少氣道分泌;(3)抑制淋巴細(xì)胞增生和活化,促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞成熟和分化;(4)抑制銅綠假單胞菌生物膜的形成,抑制細(xì)菌過(guò)氧化物及彈性硬蛋白酶等毒性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生,減少氣道上皮損傷。 紅霉素療法特點(diǎn):(1)對(duì)痰檢查未見(jiàn)病原體,或治療后痰培養(yǎng)仍為陽(yáng)性者,癥狀亦能改善,對(duì)耐藥銅綠假單胞菌感染者仍有效;(2)不會(huì)引起菌群失調(diào)和銅綠假單胞菌替代感染;(3)對(duì)鼻竇支氣管炎綜合征、支氣管哮喘、慢性鼻竇炎有效。 日本厚生省確定的DPB 治療方案內(nèi)容如下:首選紅霉素,成人400~600 mg/d,分次口服,兒童5~10 mg/(kg·d),分次口服。若有副反應(yīng)、藥物相互拮抗或治療無(wú)效,可選用同類十四元環(huán)的克拉霉素(CAM)或羅紅霉素(RXM) [35]。最新Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)[36]提示:雖然目前缺少高質(zhì)量的證據(jù)支持大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在DPB中的療效,但仍然推薦根據(jù)現(xiàn)有的指南[37],即給予大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療至少6個(gè)月。 療程:根據(jù)指南[37] ,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療DPB的療程為6個(gè)月至2年,但對(duì)于伴有嚴(yán)重呼吸功能障礙的患者, 須長(zhǎng)期給藥[37-39]; 停藥后復(fù)發(fā)者再用藥有效[40]。Weinberger等[41]報(bào)道了1例10歲的DPB男性患兒,給予阿奇霉素口服治療,初始劑量500 mg,隨后予250 mg/d,共2周,之后給予維持劑量500 mg,每周一、三、五口服,共3年。期間痰液減少,癥狀及肺功能明顯改善,且停藥1年后無(wú)復(fù)發(fā)。 停藥指征:臨床癥狀、體征消失,氧分壓、肺功能正常,胸部CT檢查提示小葉中心結(jié)節(jié)影消失。過(guò)早停藥或不遵醫(yī)囑用藥均易復(fù)發(fā)。所以,DPB治療中患者的依從性很重要,停藥后須長(zhǎng)期定時(shí)隨訪,警惕復(fù)發(fā)。 Kudoh小組在1987年報(bào)道長(zhǎng)期小劑量紅霉素治療DPB具有特效之前,進(jìn)行了調(diào)查研究,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用吸入類固醇、支氣管擴(kuò)張劑和抗生素等方法治療后,DPB患者的癥狀、體征改善,認(rèn)為其可用于疾病急性期控制癥狀。不規(guī)范的抗生素應(yīng)用易引起患者細(xì)菌的替代,使病情惡化,故臨床應(yīng)用中應(yīng)把握好用藥指征。 當(dāng)患者出現(xiàn)以下指征,可考慮使用抗生素[6]:(1)以感冒或流感為誘因引起DPB病情急性惡化。通常繼上呼吸道感染癥狀后,出現(xiàn)發(fā)熱、咳膿痰、CRP陽(yáng)性、ESR加快以及白細(xì)胞增多等急性感染表現(xiàn)。其病原菌多為流感嗜血桿菌或肺炎球菌,也有出現(xiàn)銅綠假單胞菌取代(持續(xù)感染時(shí))的急性惡化病例。(2)持續(xù)感染狀態(tài)的慢性惡化。持續(xù)咳膿性痰,痰量逐漸增加,呼吸困難進(jìn)行性加重,活動(dòng)時(shí)呼吸困難加重。發(fā)熱較少見(jiàn),但CRP、ESR等呈陽(yáng)性。DPB的冷凝集效價(jià)正常。其病原菌多為嗜血桿菌和銅綠假單胞菌。前者在急性感染期可用氨芐青霉素,感染不能控制時(shí)可用喹諾酮類。病情較重者可用三代頭孢菌素類。有研究發(fā)現(xiàn), 非結(jié)核分枝桿菌也常見(jiàn)于DPB, 原因可能與纖毛清除功能障礙有關(guān)[42]。因此, 對(duì)常規(guī)抗感染療效欠佳的DPB患者, 須警惕非結(jié)核分枝桿菌感染。 對(duì)產(chǎn)生銅綠假單胞菌取代并急性惡化的患兒,可用頭孢菌素、氨芐青霉素、氨基糖苷類聯(lián)合治療。對(duì)易產(chǎn)生銅綠假單胞菌取代者,不能長(zhǎng)期使用上述抗綠膿桿菌藥物,對(duì)流感嗜血桿菌感染者,應(yīng)避免長(zhǎng)期使用青霉素及頭孢菌素抗菌藥,以免產(chǎn)生銅綠假單胞菌取代,加重病情。對(duì)此可使用長(zhǎng)期小劑量紅霉素治療預(yù)防。 副鼻竇炎手術(shù)治療:研究表明,80%的DPB患者術(shù)后不出現(xiàn)下呼吸道癥狀;下呼吸道癥狀一旦出現(xiàn),予鼻竇炎手術(shù)治療也不能改善下呼吸道癥狀。因此,試圖通過(guò)副鼻竇手術(shù)改善下呼吸道癥狀時(shí),應(yīng)予充分考慮,當(dāng)鼻竇炎不能通過(guò)內(nèi)科治療治愈,且未出現(xiàn)下呼吸道癥狀時(shí),可行副鼻竇手術(shù)以阻斷病情進(jìn)展[6]。 肺移植:近期一項(xiàng)單中心的回顧性分析表明[43],在對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療無(wú)效的漸進(jìn)性DPB患者,可以考慮行肺移植。然而,由于納入病例較少,有待進(jìn)一步研究。
(2017-09-20收稿) |
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