膿毒癥的有效治療需要及時(shí)給予合適的抗微生物藥物，還需要精確給藥。合適劑量是指給藥后感染部位藥物濃度達(dá)到治療性劑量，確保良好的臨床治療效果和微生物反應(yīng)，同時(shí)避免抗生素相關(guān)的毒性。

在危重疾病期間的病理生理變化可能會(huì)顯著影響藥物PK，主要影響以下兩個(gè)參數(shù)：分布容積（Vd）和藥物清除率（CL）。

分布容積VD增大

膿毒癥期間大量液體從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到間質(zhì)，增加了抗菌藥物的Vd。低白蛋白血癥常見于危重癥患者，這可能導(dǎo)致藥物-白蛋白結(jié)合的改變，進(jìn)一步擴(kuò)大了這些藥物的Vd，Vd增加可能會(huì)降低最大血漿/血清藥物濃度（Cmax）和總藥物濃度，導(dǎo)致潛在劑量不足。

藥物CL的改變

周圍器官灌注受損，可能會(huì)阻礙藥物的吸收和消除。肝血流量減少可能導(dǎo)致藥物代謝減少。藥物CL改變是危重患者調(diào)整維持劑量（MD）的關(guān)鍵決定因素。腎消除增強(qiáng)，也稱為腎清除增強(qiáng)（augmented renal clearance，ARC），是危重患者的一種重要現(xiàn)象，可能顯著影響藥物PK。在ARC存在的情況下，親水藥物可能表現(xiàn)出CL的實(shí)質(zhì)性變化。

藥物吸收變化

危重疾病可能影響胃腸道，導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)減少、黏膜損傷和藥物代謝改變。CU患者對(duì)環(huán)丙沙星等抗生素藥物的吸收顯著減少。

組織滲透的變化

膿毒癥時(shí)，由于內(nèi)皮功能障礙和微血栓的存在，微循環(huán)血流可能明顯受損，組織灌注減少，導(dǎo)致感染部位抗生素暴露不，導(dǎo)致潛在的治療失敗、耐藥性出現(xiàn)和更高的發(fā)病率。體外生命支持設(shè)備也可以導(dǎo)致組織滲透變化。

應(yīng)用PK/PD方法優(yōu)化危重患者抗菌治療

1、制定合理的PK/PD目標(biāo)；2、增加負(fù)荷劑量；3、抗生素的最佳給藥方式：連續(xù)輸注模式 吸入性抗生素；4、治療性藥物監(jiān)測（TDM）和給藥軟件5、監(jiān)測抗生素的副作用

危重病患者的新舊抗生素

重新定位舊抗生素

人們對(duì)舊的抗生素重新產(chǎn)生了興趣，以解決細(xì)菌對(duì)常用抗菌藥物增加的耐藥性。由于一些舊的抗生素在體外對(duì)MDR細(xì)菌具有抑制活性，這些藥物可能是治療這些感染的另一種方法。然而，說明書中描述的臨床適應(yīng)癥和用藥建議尚未修改，可能不適用于危重患者。

新型抗生素

近期開發(fā)出了新的抗菌素藥物，主要包括β-內(nèi)酰胺和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合。需要深入了解每種藥物的微生物活性譜、PK/PD特性和每種藥物的臨床研究結(jié)果。

摘要

膿毒癥的有效治療不僅需要及時(shí)給予合適的抗微生物藥物，還需要精確給藥，以提高患者的生存幾率。合適劑量是指給藥后感染部位藥物濃度達(dá)到治療性劑量，確保良好的臨床治療效果和微生物反應(yīng)，同時(shí)避免抗生素相關(guān)的毒性。治療性藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring，TDM)是目前實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)推薦的最重要方法。然而，TDM并非普遍適用于所有ICU和所有抗菌藥物。在沒有TDM的情況下，醫(yī)療人員需要依靠以下幾個(gè)因素來做出明智的劑量決定，包括病人的臨床狀況，致病病原體，器官功能障礙的影響(需要體外治療)，以及抗微生物藥物的理化性質(zhì)。在這種情況下，抗菌劑的藥代動(dòng)力學(xué)在不同重癥病人之間，或同一病人在ICU住院過程中差異很大。這種異質(zhì)性強(qiáng)調(diào)了需要個(gè)性化的劑量。本綜述旨在描述危重病人病理生理變化及其對(duì)抗菌藥物應(yīng)用劑量的影響，并提供必要的實(shí)用性建議，可以幫助臨床醫(yī)生優(yōu)化危重患者的抗菌治療。

引言

危重病人的治療對(duì)醫(yī)護(hù)人員提出了獨(dú)特的挑戰(zhàn)，特別是在管理感染期間。這種情況下，抗生素在抗感染和改善預(yù)后方面，起著關(guān)鍵作用。然而這些患者中抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）與普通人群有顯著差異。了解這些病理生理學(xué)的改變對(duì)優(yōu)化抗生素治療至關(guān)重要。比如器官功能改變，組織灌注改變和液體平衡的變化，可顯著影響藥物吸收、分布、代謝和消除。因此，傳統(tǒng)的給藥方案可能達(dá)不到危重病人的治療藥物濃度。此外，這些患者的病理生理狀況可能會(huì)影響抗生素的藥效。實(shí)現(xiàn)殺菌效果最佳和抗生素耐藥性最小化的需求，需要徹底了解藥物與病原體相互作用的機(jī)制，這涉及到幾個(gè)考慮因素，包括抗生素作用機(jī)制、感染病原體的最小抑菌濃度（MIC）和暴露時(shí)間。

這篇綜述全面概述了危重患者的病理生理學(xué)改變，影響該人群抗生素PK和PD的主要因素，劑量優(yōu)化的挑戰(zhàn)，以及醫(yī)護(hù)人員可采用的、確?？股赜行е委煹牟呗?。

ICU患者病理生理變化

在危重疾病期間發(fā)生的病理生理變化可能會(huì)顯著影響藥物PK。結(jié)合危重癥早期的管理策略(如液體管理和血管加壓劑)，全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)展（在大手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷或膿毒癥的情況下）顯著影響與給藥相關(guān)的兩個(gè)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即分布容積（Vd）和藥物清除率（CL）。

VD的變化

膿毒癥期間血管通透性增加和水腫的進(jìn)展，可能導(dǎo)致大量液體從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到間質(zhì)，增加了抗菌藥物的Vd。值得注意的是，危重疾病的初始管理，通常使用液體、肌力藥物和血管升壓藥，加劇了這一現(xiàn)象。親水藥物（特別是??-內(nèi)酰胺、氨基糖苷類和萬古霉素）Vd較低，更容易受到這些病理生理變化的影響。諸如胸腔積液、腹水和手術(shù)引流液等因素可能會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大這些藥物的Vd。

低白蛋白血癥常見于危重癥患者，超過40%的ICU患者基線血清白蛋白濃度低于25 g/L。這可能導(dǎo)致藥物-白蛋白結(jié)合的改變，特別是對(duì)血漿蛋白高度結(jié)合的ICU常用藥物，包括頭孢曲松、頭孢唑林、厄他培南、棘白菌素和替考普蘭，這些藥物顯示出相當(dāng)高的血漿蛋白結(jié)合，其水平高達(dá)95%。因此，低白蛋白血癥可能導(dǎo)致血液中未結(jié)合藥物的比例增加，自由地分布到組織中，進(jìn)一步擴(kuò)大了這些藥物的Vd。隨著時(shí)間的推移，Vd增加可能會(huì)降低最大血漿/血清藥物濃度（Cmax）和總藥物濃度，導(dǎo)致潛在劑量不足，僅達(dá)到亞治療濃度。在治療初始階段，可能需要增加劑量，并需要根據(jù)未結(jié)合的藥物水平進(jìn)行調(diào)整。

藥物CL的改變

隨著疾病進(jìn)展，器官功能惡化，可能導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。這種情況下，周圍器官（如胃腸道和腎臟）灌注受損，可能會(huì)阻礙藥物的吸收和消除。此外，肝血流量減少可能導(dǎo)致藥物代謝減少，與肝代謝需求旺盛和具有較高攝取率的藥物尤其相關(guān)。慢性肝功能衰竭可能進(jìn)一步影響肝臟藥物代謝，導(dǎo)致藥物劑量減少。在這種情況下，嚴(yán)重肝硬化患者棘白菌素的劑量減少。

藥物CL改變是危重患者調(diào)整維持劑量（MD）的關(guān)鍵決定因素。腎消除增強(qiáng)，也稱為腎清除增強(qiáng)（augmented renal clearance，ARC），是危重患者的一種重要現(xiàn)象，可能顯著影響藥物PK。在臨床實(shí)踐中，尿肌酐清除率（CrCl）值≥130 mL/min/1.73m2是最常用的定義ARC的臨界值。液體復(fù)蘇和血管升壓藥引起的高動(dòng)力狀態(tài)，可能導(dǎo)致腎臟等主要器官的血流量增加，從而增加腎臟消除。腎功能儲(chǔ)備的概念也用來解釋ARC的潛在機(jī)制，指腎臟能夠通過動(dòng)員腎單位、增加腎血流量和高濾過來增加腎小球?yàn)V過率，見于某些情況下，如全身炎癥反應(yīng)綜合征、創(chuàng)傷、燒傷和妊娠。在患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人群中，腦-腎之間的交互認(rèn)為是一種潛在機(jī)制。值得注意的是，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失調(diào)可能導(dǎo)致腎臟和腦灌注變化，而交互效應(yīng)可能增強(qiáng)兩個(gè)器官灌注的整體調(diào)節(jié)。發(fā)生ARC的危險(xiǎn)因素包括年輕、膿毒癥、創(chuàng)傷、手術(shù)或神經(jīng)外科手術(shù)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和燒傷。主要通過腎臟清除的，在ARC存在的情況下，親水藥物可能表現(xiàn)出CL的實(shí)質(zhì)性變化。在對(duì)危重癥患者隊(duì)列研究中，Udy等人證明了肌酐CL增強(qiáng)和β-內(nèi)酰胺暴露不足之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。一些觀察性研究也在創(chuàng)傷性腦損傷和膿毒癥的病例中報(bào)告了類似結(jié)果。

在此背景下，一項(xiàng)針對(duì)危重患者（接受醫(yī)院獲得性或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎[VAP]）治療的回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn)，高劑量β-內(nèi)酰胺方案與改善預(yù)后（低治療失敗率和復(fù)發(fā)率）相關(guān)，而不增加不良事件。值得注意的是，對(duì)ARC的推薦劑量最近已添加到新的抗生素說明書中。

評(píng)估腎小球?yàn)V過率的方法值得特別考慮。Cockroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, 和Modification of Diet in Renal disease equations研究已證明低估了危重癥患者的腎功能。因此，為了更好地識(shí)別接受親水抗生素（如β-乳酰胺、萬古霉素或氨基糖苷類）治療患者的ARC，必須評(píng)估每日測量的CrCl。在這種背景下，最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，隊(duì)列中大多數(shù)患者在入院第一周內(nèi)發(fā)生ARC，有一半在3天內(nèi)發(fā)生。ARC持續(xù)時(shí)間差異很大，中位時(shí)間和最長時(shí)間分別為5天和1個(gè)月以上。

值得注意的是，腎臟消除功能的改變，也可導(dǎo)致不同程度的腎損害。

在ICU住院的患者，50%以上出現(xiàn)急性腎損傷，20%-25%在第一周需要腎臟替代治療（RRT）。這種情況下，腎功能損害患者的抗菌藥物劑量要復(fù)雜得多。諸如RRT等體外支持進(jìn)一步增加了解讀或預(yù)測抗菌藥物PK的復(fù)雜性。這種情況下，藥代動(dòng)力學(xué)的變化取決于體外回路的特性，如膜通透性、治療強(qiáng)度和藥物本身的理化性質(zhì)（包括分子大小、電離程度、蛋白質(zhì)結(jié)合程度以及親水性或親脂性）。殘留腎功能也有助于藥物排泄，可能是這種情況下計(jì)算最佳藥物劑量時(shí)的另一個(gè)混雜因素。由于抗生素濃度在同一重癥患者住院不同時(shí)間段和不同危重癥患者之間的差異很大，這種情況下接受RRT，選擇最佳的經(jīng)驗(yàn)性抗菌方案是個(gè)復(fù)雜的臨床挑戰(zhàn)。一項(xiàng)大型前瞻性、觀察性、跨國藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，抗生素給藥方案和RRT處方存在相當(dāng)大的差異性（4-8倍）。美羅培南和哌拉西林的中位谷濃度（12.1 mg/L和78.6 mg/L）大多高于藥物療效推薦濃度（分別為2 mg/L和16 mg/L）?？偟膩碚f，4%-5%的病例顯示藥物水平不足，25%-35%顯示藥物濃度過高（因此存在潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)）。之前一項(xiàng)關(guān)于RRT患者的研究發(fā)現(xiàn)，未調(diào)整廣譜β-內(nèi)酰胺方案（類似于腎功能正常的患者）的患者存在藥物過量。值得注意的是，在接受未調(diào)整給藥方案的患者中，腎臟損害已確定為神經(jīng)毒性的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在可能的情況下，應(yīng)考慮低腎臟清除或持續(xù)RRT相關(guān)CL的替代抗菌素，以限制這種環(huán)境下不合理抗菌藥物劑量的風(fēng)險(xiǎn)。

藥物吸收變化

在危重患者中曾有過藥物吸收改變的報(bào)道。然而，對(duì)于這些變化的管理并沒有明確的建議。危重疾病可能影響胃腸道，導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)減少、黏膜損傷和藥物代謝改變。腸內(nèi)藥物的吸收和有效性難以預(yù)測，這主要是由于胃pH值的波動(dòng)、腸內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞和酶活性降低。此外，胃排空延遲延長了達(dá)到最大濃度所需的時(shí)間。ICU患者對(duì)環(huán)丙沙星等抗生素藥物的吸收顯著減少，可以反映這些病理生理改變的影響。

組織滲透的變化

抗生素向組織的運(yùn)輸以及隨后在組織和細(xì)胞內(nèi)的分布取決于各種因素，包括藥物本身特性、患者特征（如肥胖）、疾病嚴(yán)重程度和靶組織。

值得注意的是，在危重癥患者中不同抗菌藥物組織穿透性有所改變。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，這些改變程度在不同的組織和器官中差異很大。膿毒癥時(shí)，由于內(nèi)皮功能障礙和微血栓的存在，微循環(huán)血流可能明顯受損，組織灌注減少，導(dǎo)致感染部位抗生素暴露不，導(dǎo)致潛在的治療失敗、耐藥性出現(xiàn)和更高的發(fā)病率。血漿濃度達(dá)標(biāo)，但會(huì)出現(xiàn)組織濃度不足，因?yàn)檠獫{中的抗生素濃度不能準(zhǔn)確反映受感染組織中的抗生素濃度。有趣的是，臨床評(píng)分系統(tǒng)，如組織滲透預(yù)測評(píng)分，已經(jīng)用于預(yù)測抗菌素的組織滲透。與組織滲透相關(guān)的主要因素包括氧飽和度，血清乳酸水平，以及去甲腎上腺素劑量。雖然抗菌素的組織/血漿滲透率可能是選擇最合適治療方法的重要因素，但目前尚無確鑿的證據(jù)支持使用臨床評(píng)分來調(diào)整抗生素給藥方案。此外，與組織滲透有關(guān)的數(shù)據(jù)有限，無法用于指導(dǎo)抗菌藥物劑量。

體外膜氧合（ECMO）是一種先進(jìn)的生命支持系統(tǒng)，用于危及生命的呼吸或心臟衰竭患者。能提供心肺支持，并可作為恢復(fù)、肺或心臟移植，或植入長期心室輔助裝置的橋梁。研究已經(jīng)評(píng)估了ECMO過程中PK的決定因素，特別是ECMO回路對(duì)藥物分布和消除的影響。ECMO回路由血泵、氧合器、加溫器和管道組成，可以扣押藥物，改變表觀Vd，并影響藥物CL。對(duì)藥物的扣押程度取決于物理化學(xué)性質(zhì)（親脂性和蛋白結(jié)合力）和管路因素（膜表面積、管類型、使用氧合器和預(yù)沖溶液），新技術(shù)降低了風(fēng)險(xiǎn)。表觀Vd的變化受到關(guān)鍵疾病相關(guān)因素的影響，ECMO回路的加入會(huì)導(dǎo)致藥物扣押和預(yù)沖液對(duì)血液的稀釋。血液稀釋對(duì)表觀Vd較大藥物（如喹諾酮類藥物）的影響比對(duì)低Vd藥物（如β-內(nèi)酰胺和氨基糖苷類藥物）的影響要小。由于ECMO期間腎和肝灌注減少，藥物CL通常減少。因此，在ECMO和RRT聯(lián)合使用過程中估計(jì)PK參數(shù)是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的。這種情況下，幾乎一半接受ECMO治療的患者需要RRT；兩個(gè)體外回路的存在進(jìn)一步增加了藥物PK的復(fù)雜性。一種包括機(jī)械體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型和臨床研究的綜合方法，已用于指導(dǎo)ECMO患者的優(yōu)化給藥。

應(yīng)用PK/PD方法優(yōu)化危重患者抗菌治療

PK/PD目標(biāo)

PK/PD目標(biāo)可以表示為Cmax/MIC、%T > MIC或曲線下面積（AUC）/MIC，取決于抗生素是否表現(xiàn)出劑量、時(shí)間或AUC依賴性。指導(dǎo)β-內(nèi)酰胺給藥的最佳PK/PD目標(biāo)尚不清楚。在危重癥患者中，游離濃度100%高于MIC（100% fT > MIC）的時(shí)間通常作為β-內(nèi)酰胺的治療目標(biāo)。更激進(jìn)的??-內(nèi)酰胺目標(biāo)值（(例如 4–5 × MIC)）也認(rèn)為可以盡量減少微生物治療失敗和/或耐藥性的發(fā)生。Tam等發(fā)現(xiàn)，在治療銅綠假單胞菌期間，Cmin/MIC比值為1.7，較比值為6，更容易出現(xiàn)耐藥性。意大利最近一項(xiàng)研究，危重癥患者穩(wěn)態(tài)濃度/MIC比值≤5確定為革蘭陰性細(xì)菌感染治療失敗的獨(dú)立預(yù)測因子。臨床試驗(yàn)中觀察到一致的結(jié)果，這些試驗(yàn)專門針對(duì)臨床或微生物治療失敗的感染，如由銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎（VAP）。這些試驗(yàn)表明， Cmin/MIC比值>4-5能改善臨床結(jié)果。值得注意的是，使用更高的目標(biāo)比值，是基于對(duì)組織擴(kuò)散和有關(guān)MIC和β-內(nèi)酰胺濃度測量技術(shù)不確定性的考慮。然而，只有觀察性研究表明，更高的PK/PD目標(biāo)值，可以改善微生物學(xué)結(jié)果和緩解臨床狀況，而對(duì)死亡率沒有任何顯著影響。

實(shí)際MIC認(rèn)為是為了定義有記錄的感染的治療范圍。樣本流轉(zhuǎn)時(shí)間仍然是使用MIC數(shù)據(jù)的主要問題。在感染早期階段需要考慮替代方案，此時(shí)病原體的MIC尚不清楚。基于當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)和“最壞情況下的MIC”的流行病學(xué)臨界值（epidemiological cut-off，ECOFF），是這種情況下最常用的替代方法?！白顗那闆rMIC”指的是考慮抗生素覆蓋敏感病原體的最高M(jìn)IC。然而與實(shí)際MICs相比，這些方法低估了達(dá)到目標(biāo)的概率。值得注意的是，即使是標(biāo)準(zhǔn)化方法也接受2對(duì)數(shù)級(jí)1-2倍稀釋的標(biāo)準(zhǔn)差，導(dǎo)致PK/PD目標(biāo)實(shí)現(xiàn)的可變性。通過比較這些替代方案，Smekal等人發(fā)現(xiàn)ECOFF MIC是最合適的替代方案?？焖僭\斷和抗菌藥物快速敏感性測試可能有助于減少未來的流轉(zhuǎn)時(shí)間，并可能有助于更好地制定抗菌藥物治療方案。

增加負(fù)荷劑量

任何延遲開始合理的抗生素治療，都會(huì)惡化膿毒癥患者的預(yù)后，因此在膿毒癥治療的早期階段需要達(dá)到足夠的藥物濃度。然而，經(jīng)驗(yàn)性標(biāo)準(zhǔn)給藥方案導(dǎo)致不同類別抗生素的亞治療濃度。由于抗生素Vd經(jīng)常增加，親水抗菌素（如β-乳酰胺、萬古霉素、氨基糖苷類和粘菌素）需要更高的負(fù)載劑量，以達(dá)到接近和足夠的治療濃度。新的最優(yōu)β-內(nèi)酰胺負(fù)荷劑量建議（3小時(shí)8g哌拉西林，3小時(shí)4g頭孢他啶和0.5小時(shí)2g頭孢吡肟）基于人口PK分析和Monte Carlo模型（廣泛流行的抗生素優(yōu)化給藥方案）。同樣，萬古霉素、氨基糖苷類和粘菌素的負(fù)荷劑量更高；這種方法得到了臨床驗(yàn)證研究結(jié)果的支持，該研究顯示這三種抗生素的PK/PD目標(biāo)達(dá)成情況都有所改善。值得注意的是，對(duì)于腎功能損害或接受RRT治療的患者，不應(yīng)改變負(fù)荷劑量。給藥列線圖的發(fā)展可能有助于臨床醫(yī)生根據(jù)總體重和腎臟CL更好地調(diào)整某些抗生素（如氨基糖苷類抗生素）的初始劑量。

抗生素的最佳給藥方式

連續(xù)輸注模式

內(nèi)酰胺抗生素傳統(tǒng)上是間歇性輸注的。然而，越來越多的研究表明，持續(xù)注射可能在特定的臨床情況下更有效。評(píng)估持續(xù)使用β-內(nèi)酰胺抗生素的研究顯示可改善結(jié)局，包括更高的PK/PD目標(biāo)實(shí)現(xiàn)率，更高的臨床緩解率和優(yōu)越的微生物消除能力。然而3項(xiàng)納入RCT的薈萃分析，并沒有證明持續(xù)注射β-內(nèi)酰胺抗生素在生存率方面優(yōu)于間歇給藥；值得注意的是，迄今為止的研究規(guī)模較小，力度不足，即使是匯總研究也是如此。最近一項(xiàng)來自多中心RCT個(gè)體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析，比較了連續(xù)和間歇輸注β-內(nèi)酰胺抗生素，發(fā)現(xiàn)連續(xù)輸注組的醫(yī)院死亡率（第30天審查）低于間歇輸注組(19.6% vs.26.3%；RR=0.74；95%置信區(qū)間[CI]：0.56-1.00，P=0.045)。最近一項(xiàng)RCT比較了607名危重患者連續(xù)和間歇注射美羅培南的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)第28天全因死亡率和出現(xiàn)廣泛耐藥菌方面沒有顯著差異。BLING III試驗(yàn)比較了7000名患者連續(xù)和間歇輸注β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)果，并將提供關(guān)于給藥模式對(duì)臨床結(jié)果影響的進(jìn)一步信息。非β-內(nèi)酰胺抗生素的好處也納入研究。在此背景下，觀察性研究表明，在ARC患者、肥胖患者和MIC值升高的患者（2-4 mg/L）中，連續(xù)注射利奈唑胺達(dá)到了PK/PD目標(biāo)（AUC 24/MIC >80和%T > MIC >85%）。持續(xù)輸注利奈唑胺，能改善肺泡彌散和臨床結(jié)局。然而，目前還缺乏比較兩種給藥模式的RCT研究。

吸入性抗生素

吸入性抗生素已成為治療肺部感染的一種潛在手段，同時(shí)限制了多重耐藥（MDR）菌株的出現(xiàn)。高劑量的吸入抗生素需要到達(dá)受感染的肺實(shí)質(zhì)，以優(yōu)化結(jié)果。因此，需要短效鎮(zhèn)靜的網(wǎng)狀噴霧器和特定呼吸機(jī)設(shè)置，以優(yōu)化肺沉積和防止患者-呼吸機(jī)不同步。有薈萃分析評(píng)估吸入性抗生素的臨床益處，該分析包括8項(xiàng)觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。接受吸入抗生素治療的患者臨床恢復(fù)率（RR：1.21, 95% CI：1.09-1.34；P=0.001)和微生物根除率（RR：1.42, 95% CI：1.22-1.650；P <0.0001)，在死亡率或腎毒性風(fēng)險(xiǎn)方面沒有差異。最近的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，即INHALE和VAPORISE試驗(yàn)，評(píng)估了吸入抗生素（氨基糖苷類和磷霉素）作為輔助治療的有效性，未能證明在治療革蘭陰性菌（GNB）相關(guān)VAP方面比標(biāo)準(zhǔn)靜脈給藥有任何好處。這些試驗(yàn)主要評(píng)估吸入性抗生素作為輔助治療和非替代治療的使用。然而，在MDR-GNB引起的VAP患者中，沒有人將吸入多粘菌素與新的靜脈注射頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素進(jìn)行比較。另一種策略依賴使用吸入性抗生素來預(yù)防，而不是治療VAP。在這一背景下，最近發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了3天療程的吸入阿米卡星（20 mg/kg理想體重）在預(yù)防VAP方面的益處，該研究表明，首次VAP的發(fā)生顯著減少（阿米卡星組為15%，安慰劑組為22%，P=0.004）。

治療性藥物監(jiān)測（TDM）和給藥軟件

在臨床實(shí)踐中，患者間藥物反應(yīng)性的差異是個(gè)重要挑戰(zhàn)，識(shí)別最有可能獲益和發(fā)生不良反應(yīng)的人群變得相當(dāng)復(fù)雜。在確定“最佳劑量”之前，可能需要測試不同的劑量。然而，這種方法很耗時(shí)，偶爾可能會(huì)讓醫(yī)療人員感到沮喪。過去幾十年里，出現(xiàn)了各種策略來應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。最初，用藥列線圖和TDM是作為優(yōu)化藥物劑量的開創(chuàng)性解決方案而引入的。模型引導(dǎo)精準(zhǔn)用藥（model-informed precision dosing，MIPD）的概念是最近發(fā)展起來的創(chuàng)新方法。

最近3篇敘述性綜述和1項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析評(píng)估了β-內(nèi)酰胺抗生素TDM治療危重患者的療效。其中兩篇綜述主要關(guān)注了TDM對(duì)臨床結(jié)果的影響，特別強(qiáng)調(diào)了死亡率和抗菌素耐藥性。值得注意的是，這些綜述都沒有發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗生素TDM治療與死亡率或抗菌素耐藥性發(fā)展之間的顯著關(guān)聯(lián)。然而，值得注意的是，某些被列為重要甚至嚴(yán)重的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，可能影響了研究結(jié)果。這種偏倚主要與不遵守TDM建議、偏離預(yù)期干預(yù)和混淆有關(guān)。此外，這些綜述均缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且主要關(guān)注特殊人群（腎功能正常的膿毒癥、燒傷和中性粒細(xì)胞減少患者）。值得注意的是，接受RRT治療和那些出現(xiàn)ARC的患者不包括在內(nèi)，這兩個(gè)因素都與不合理的β-內(nèi)酰胺暴露有相當(dāng)大的關(guān)聯(lián)。

在最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Hagel等納入來自多個(gè)中心的大量sCle（n=249）。本研究僅關(guān)注哌拉西林的經(jīng)驗(yàn)性治療，PK/PD靶點(diǎn)基于銅綠假單胞菌的MIC。主要結(jié)果，即TDM和非TDM組的SOFA評(píng)分無顯著性差異（P=0.39）。雖然TDM降低了4.2%的死亡率，并提供了更高的微生物學(xué)和臨床緩解率，但這些差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TDM能更好地實(shí)現(xiàn)目標(biāo)濃度，減少劑量不足風(fēng)險(xiǎn)。然而，只有不到50%的患者在前5天內(nèi)達(dá)到了最佳目標(biāo)（沒有過量用藥），并在第一天出現(xiàn)了最低值。該研究的作者將缺乏死亡獲益歸因于高PK/PD靶點(diǎn)（特別是在第一天），這是基于銅綠假單胞菌相對(duì)較高的MIC（16 mg/L）。然而，由于大多數(shù)已鑒定的細(xì)菌的MIC值較低，未能達(dá)到目標(biāo)并不會(huì)導(dǎo)致不良結(jié)果。很少有研究將先驗(yàn)PK/PD目標(biāo)的設(shè)置（基于高M(jìn)IC的最壞情況，主要用于經(jīng)驗(yàn)性治療）與細(xì)菌鑒定后確定的后驗(yàn)MIC進(jìn)行比較。在他們的研究中，Leon等人表明，在腹腔內(nèi)感染的危重患者之前（33%）和細(xì)菌記錄之后（71%），PK/PD目標(biāo)達(dá)到程度均有所增加。這突出了MIC選擇在定義治療的PK/PD靶點(diǎn)方面的關(guān)鍵作用。臨床研究和日常實(shí)踐之間的一個(gè)顯著區(qū)別是獲得TDM結(jié)果的延遲，這通?？梢栽谂R床研究中的樣本收集后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)獲得。然而，最近一項(xiàng)關(guān)于現(xiàn)實(shí)世界醫(yī)療保健環(huán)境中TDM實(shí)踐的調(diào)查表明，響應(yīng)時(shí)間的延遲是一個(gè)重大障礙，并確定它是有效實(shí)施TDM的主要障礙。該調(diào)查還確定，對(duì)TDM結(jié)果的解釋是第二個(gè)主要挑戰(zhàn)，特別是在非專業(yè)科室。需要優(yōu)先考慮兩個(gè)因素，以減少臨床研究結(jié)果和日常臨床實(shí)踐之間的差異，這些因素包括減少TDM結(jié)果的流轉(zhuǎn)時(shí)間和改善對(duì)結(jié)果解釋的支持。

監(jiān)測抗生素的副作用

    越來越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)β-內(nèi)酰胺類抗生素具有潛在的顯著毒性，特別是對(duì)特定人群，如ICU患者。TDM是必要的，以減少β-內(nèi)酰胺過度暴露的風(fēng)險(xiǎn)，從而減少毒性?？紤]到劑量依賴的β-內(nèi)酰胺的毒性閾值通常較高，該方法允許最初經(jīng)驗(yàn)使用較高的劑量，然后根據(jù)TDM進(jìn)行修正。最近研究表明，TDM在減少非β-內(nèi)酰胺抗菌藥物相關(guān)毒性方面有關(guān)鍵作用。在一項(xiàng)包括93例患者的回顧性研究中，基于TDM的高劑量沒有導(dǎo)致美羅培南或哌拉西林-他唑巴坦的藥物毒性；盡管高劑量組的平均日劑量高出40%以上，仍觀察到這一點(diǎn)。由于缺乏明確的β-內(nèi)酰胺毒性閾值，基于TDM調(diào)整劑量以限制毒性，是一個(gè)重要挑戰(zhàn)。因此，迫切需要努力確定毒性動(dòng)力學(xué)目標(biāo)。在此背景下，一些研究集中在ICUβ-內(nèi)酰胺濃度和神經(jīng)毒性之間的關(guān)系。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在50%的患者中，頭孢吡肟谷濃度超過22 mg/L時(shí)（通過間歇輸注）或35 mg/L以上的穩(wěn)定濃度（持續(xù)輸注）與神經(jīng)毒性相關(guān)。美羅培南的谷濃度超過64 mg/L，氟氯西林為125mg/L，哌拉西林為360 mg/L（當(dāng)不與他唑巴坦一起使用時(shí)）也有類似風(fēng)險(xiǎn)。此外，哌拉西林血漿穩(wěn)定濃度超過157 mg/L（與他唑巴坦聯(lián)合使用時(shí)）可以預(yù)測ICU患者的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特異性為97%，敏感性為52%。值得注意的是，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，按歐洲抗微生物藥敏試驗(yàn)委員會(huì)(EUCAST)臨床折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化的銅綠假單胞菌最低游離濃度(即fCmin/銅綠假單胞菌MIC比值)超過8的情況下，ICU大約一半應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦和三分之二應(yīng)用美羅培南的患者表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)功能惡化。一項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)，即最佳TDM研究（NCT03790631），旨在建立頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林、氟氯西林、阿莫西林和頭孢他啶的毒性閾值。然而，TDM指導(dǎo)下的給藥調(diào)整方案，對(duì)預(yù)防β-內(nèi)酰胺毒性和改善臨床結(jié)果的潛在影響仍有待確定。

危重病患者的新舊抗生素

重新定位舊抗生素

人們對(duì)舊的抗生素重新產(chǎn)生了興趣，以解決細(xì)菌對(duì)常用抗菌藥物增加的耐藥性（表1）。由于一些舊的抗生素在體外對(duì)MDR細(xì)菌具有抑制活性，這些藥物可能是治療這些感染的另一種方法。然而，說明書中描述的臨床適應(yīng)癥和用藥建議尚未修改，可能不適用于危重患者。

粘菌素

目前，全世界使用不同的配方和慣例來描述多粘菌素的劑量（國際單位或mg），導(dǎo)致臨床中的最佳使用量的一些不確定性。與多粘菌素B不同，粘菌素是靜脈注射的，因?yàn)闊o活性的粘菌素前體甲磺酸鈉（CMS）在轉(zhuǎn)化為粘菌素之前可轉(zhuǎn)化為各種衍生物。與多粘菌素b相比，達(dá)到治療性血漿粘菌素濃度的時(shí)間更長。研究發(fā)現(xiàn)粘菌素PK的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異很高，導(dǎo)致相同給藥方案后血漿濃度明顯異質(zhì)性。

因此，國際共識(shí)指南提供了治療建議，以指導(dǎo)多粘菌素的最佳臨床使用方法。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述，包括了粘菌素的人群PK研究和前瞻性臨床試驗(yàn)，也強(qiáng)調(diào)了基于藥物狹窄的治療指數(shù)和廣泛的個(gè)體間差異，對(duì)危重患者進(jìn)行個(gè)體化給藥方案和TDM的必要性、異質(zhì)性。建議CMS負(fù)荷劑量為9 MIU (300 mg粘菌素堿活性超過0.5-1小時(shí)），然后在12-24小時(shí)后給予第一次MD。國際共識(shí)建議根據(jù)腎功能和TDM對(duì)MD進(jìn)行調(diào)整。值得注意的是，當(dāng)CrCl值為120 mL/min、50 mL/min和25 mL/min時(shí)，CMS部分轉(zhuǎn)化為粘菌素的比例分別增加了33%、50%和67%，導(dǎo)致腎功能受損患者的粘菌素濃度較高。TDM并不廣泛用于粘菌素，因?yàn)樾枰扇☆A(yù)防措施，以確保樣本的收集、處理和分析，以最大限度地減少CMS向粘菌素的體外轉(zhuǎn)化。危重患者CMS和粘菌素TDM的初步數(shù)據(jù)顯示，CMS和粘菌素濃度之間的相關(guān)性較差；也表明在給藥期間存在劑量不足和過量的風(fēng)險(xiǎn)。無TDM的重癥患者使用粘菌素可能是不安全的（特別是感染的病原體高M(jìn)IC值和腎功能正常的患者）。

磷霉素

     磷霉素組合的重新利用（基于其對(duì)MDR腸桿菌和非發(fā)酵GNB的活性）是解決抗菌素耐藥性威脅的一個(gè)重要策略。磷霉素是一種親水藥物，具有低蛋白結(jié)合力、低分子量和組織廣泛滲透性。不同的靜脈注射配方，磷霉素二鈉在美國以外的幾個(gè)國家使用。然而，一些人群PK研究顯示了相當(dāng)大的個(gè)體內(nèi)部和個(gè)體間差異性；應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)，危重患者暴露于不合理的血漿濃度下。對(duì)MDR病原體的實(shí)驗(yàn)和體外研究已經(jīng)確定了24小時(shí)血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC 0-24/MIC）為磷霉素的最佳PK/PD指數(shù)?；贛onte Carlo模擬的結(jié)果，新的給藥方案包括延長和持續(xù)給藥，以實(shí)現(xiàn)耐碳青霉烯腸桿菌科、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌感染和接受RRT危重患者的最佳暴露量。長時(shí)間輸注也可能降低與磷霉素相關(guān)的嚴(yán)重低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

替莫西林

替莫西林是替卡西林的6-a甲氧基衍生物，是一種古老的抗生素，在歐洲不同國家（包括英國、比利時(shí)、盧森堡和法國）用于尿路、血液和下呼吸道感染。它的使用受到了與臨床折點(diǎn)和最佳治療方案相關(guān)問題的限制。EUCAST最近專門定義了尿路感染（UTI）的臨床折點(diǎn)（S≤0.001，R>16 mg/L）；由于缺乏臨床和PK數(shù)據(jù)，其他感染部位排除在其建議之外。

盡管有這些限制，但在過去幾年中，由于其對(duì)腸桿菌的作用，包括細(xì)菌對(duì)ESBL、AmpC和產(chǎn)生kpc的腸桿菌的活性，人們的興趣重新出現(xiàn)了。

現(xiàn)有危重癥患者的PK數(shù)據(jù)顯示，在不同的感染部位中，每天連續(xù)輸注6g（在2g負(fù)荷劑量后），具有較高的個(gè)體間差異和療效。對(duì)重癥肺炎使用替莫西林（血漿和肺泡內(nèi)液）進(jìn)行的人群PK分析顯示，肺穿透率為0.73；持續(xù)注射替莫西林也可達(dá)到更高的目標(biāo)。然而在每日6g方案中，血漿和肺泡內(nèi)液的折點(diǎn)為2 mg/L，連續(xù)輸液為4 mg/L，這些值遠(yuǎn)低于8 mg/L的折點(diǎn)，這已用于全身感染。在腹腔內(nèi)感染中，人群PK分析顯示，腹水和腎功能保留的患者存在劑量不足的風(fēng)險(xiǎn)。在該人群中可能需要更高的劑量（連續(xù)注射8 g/天）來達(dá)到PK/PD目標(biāo)；然而，這些病例需要可靠的臨床數(shù)據(jù)。對(duì)于接受RRT的危重患者也需要。調(diào)整藥物劑量，對(duì)于泌尿路以外部位的嚴(yán)重感染，需要謹(jǐn)慎使用泰莫西林。此外，應(yīng)考慮MIC測定和TDM，以確保危重患者的最佳替莫西林暴露劑量。

新型抗生素

在過去的十年中，已經(jīng)開發(fā)出了新的抗菌素藥物，以解決耐藥性的威脅，主要包括β-內(nèi)酰胺和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合。

需要深入了解每種藥物的微生物活性譜、PK/PD特性和每種藥物的臨床研究結(jié)果。最近發(fā)表的幾篇評(píng)論已經(jīng)討論了這些問題。表2總結(jié)了在危重癥患者中使用的新型抗菌素的結(jié)果。

展望與結(jié)論

由于危重癥患者的PK存在相當(dāng)大且經(jīng)常不可預(yù)測的異質(zhì)性，因此在這一人群中采用個(gè)性化的抗菌藥物給藥方法是必要的。盡管TDM對(duì)于根據(jù)患者個(gè)人情況進(jìn)行精確的劑量調(diào)整有價(jià)值，但大多數(shù)抗菌藥物并不普遍適用。此外，TDM沒有為初始經(jīng)驗(yàn)給藥提供指導(dǎo)，顯著影響了關(guān)鍵結(jié)局（如膿毒性休克病例的死亡率）。因此，臨床醫(yī)生需要預(yù)測藥物的分布模式和在感染部位達(dá)到足夠藥物濃度的可能性，這給臨床帶來了一個(gè)特殊的挑戰(zhàn)。臨床預(yù)測是基于患者的生理特征、基礎(chǔ)疾病、藥物理化性質(zhì)以及所使用的任何體外治療之間復(fù)雜的相互作用（圖1）。

目前正在研究幾種方法，以便更好地調(diào)整危重癥患者的抗菌藥物劑量。在膿毒癥早期階段，快速測定病原體藥敏和MIC，通過快速診斷，可以迅速告知臨床醫(yī)生，在出現(xiàn)耐藥菌株時(shí)需要更高劑量。MIPD最近已成為一種優(yōu)化危重癥患者抗菌藥物劑量的方法，目的是通過個(gè)體療效和毒性之間的最佳平衡來改善治療結(jié)果，該方法涉及到數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)算法，同時(shí)整合患者的協(xié)變量（即先驗(yàn)預(yù)測）和單個(gè)藥物濃度測量（即后驗(yàn)預(yù)測或貝葉斯預(yù)測）。雖然這些模型使用通常認(rèn)為是復(fù)雜的，但可以通過軟件工具集成到臨床實(shí)踐中。除了支持臨床決策（關(guān)于治療個(gè)體化）外，還可能利于床邊實(shí)施。初步研究表明，基于MIPD框架下的萬古霉素劑量，有助于降低萬古霉素相關(guān)腎毒性的發(fā)生，是一種經(jīng)濟(jì)有效的預(yù)防腎損傷患者腎毒性的方法。總之，需要精心設(shè)計(jì)的前瞻性臨床試驗(yàn)來確定β-乳酰胺精確給藥的益處。