每個重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師都應(yīng)該了解的有關(guān)腎清除率增強(qiáng) （ARC）的信息

所來所去 2024-10-06

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引言

一名 42 歲的男子因患穿孔性憩室炎接受了哈特曼手術(shù)。之后，他接受了為期五天的每日靜脈注射 2000 mg頭孢曲松和 500 mg甲硝唑的治療。術(shù)后六天，他出現(xiàn)膿毒癥，CT掃描證實吻合口漏。他接受了緊急開腹手術(shù)。kg千克的負(fù)荷劑量為 3000 mg/24 小時。盡管 CI 劑量增加到 3500 mg/24 小時，但在開始治療后的第 2 天和第 3 天，萬古霉素濃度仍低于治療水平（在伊拉斯謨 MC 大學(xué)醫(yī)療中心進(jìn)行 CI 期間低于 17-25 mg/ml），血液培養(yǎng)仍呈陽性。重要的是，該患者具有與腎清除率增高（ARC）相關(guān)的幾個常見風(fēng)險因素和特征，包括年齡小、存在全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和膿毒癥。同時，這個虛構(gòu)的典型病例也提出了幾個普遍性問題，如 '如何定義 ARC？

幾年來，ARC 現(xiàn)象在文獻(xiàn)中逐漸受到關(guān)注。然而，在重癥監(jiān)護(hù)實踐中，ARC 并不總是被認(rèn)識到并采取相應(yīng)措施。ARC 是指循環(huán)溶質(zhì)和藥物的腎臟排泄增加，通常以肌酐清除率（CrCl）大于 130 mL/min/1.73 m2 來定義。不過，也有人使用了更高或更低的閾值。此外，大多數(shù)描述 ARC 的文獻(xiàn)都提到了腎小球濾過率的增加，但也有證據(jù)表明腎小管的重吸收和分泌受到了影響。在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中，通常會對腎功能進(jìn)行評估，以確定是否存在急性腎損傷、是否應(yīng)啟動腎臟替代療法以及是否應(yīng)降低藥物劑量。因此，在重癥監(jiān)護(hù)室的日常查房中，急性腎損傷可能未被充分認(rèn)識到。因此，要在床邊評估 ARC 是否在患者身上起作用以及下一步如何行動，必須回答以下問題：為什么要想到 ARC、如何識別 ARC、何時想到 ARC 以及如何處理 ARC（圖 1）？

為什么我要考慮 ARC？

ARC 是一種相關(guān)現(xiàn)象，因為未識別的 ARC 可能會使患者面臨內(nèi)源性物質(zhì)意外流失的風(fēng)險，以及因腎臟排出的藥物（尤其是抗感染藥物）暴露于治療劑量以下而導(dǎo)致治療失敗的風(fēng)險。由于 ICU 患者的病理生理改變（如血流改變、毛細(xì)血管滲漏和器官衰竭）和藥代動力學(xué)變異性（如藥物分布容積和清除率的變化），足夠的藥物暴露已經(jīng)很難實現(xiàn)。ARC 會極大地影響主要由腎臟消除的藥物的藥代動力學(xué)，導(dǎo)致藥物消除速度加快，從而使充分的藥物暴露變得更加復(fù)雜。Bilbao-Meseguer 等人的觀察性研究報告顯示，重癥患者的 ARC 患病率為 20-65%。根據(jù)重癥監(jiān)護(hù)人群的不同，ARC 發(fā)生率的差異似乎很大，據(jù)報道，腦外傷患者的 ARC 發(fā)生率高達(dá) 85%。盡管 ARC 發(fā)生率的報告差異很大，但 ARC 仍是一種病人特有的現(xiàn)象，并未被常規(guī)納入病人評估。

從抗生素的角度來看，所有抗生素都有一個藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）指標(biāo)（即所謂的目標(biāo)濃度），它與有效性和毒性有關(guān)。β-內(nèi)酰胺類抗生素和萬古霉素達(dá)不到目標(biāo)濃度與治療失敗和微生物耐藥性有關(guān)。對于我們的深腹腔敗血癥患者，必須盡快使用萬古霉素對糞腸球菌進(jìn)行充分治療。因此，一般來說，需要快速識別 ARC 中抗生素劑量不足的風(fēng)險，從重癥監(jiān)護(hù)的角度來看，也需要快速進(jìn)行充分的源頭控制。此外，調(diào)整抗生素劑量通常是在預(yù)防毒性的背景下進(jìn)行的，臨床病房患者的標(biāo)準(zhǔn)化劑量建議被推斷到重癥患者身上?？傊瑸榱藘?yōu)化患者的治療和預(yù)后，了解 ARC 應(yīng)有助于對高?；颊哌M(jìn)行評估，并隨后對藥物劑量進(jìn)行個性化調(diào)整。

如何識別 ARC？

識別 ARC 需要進(jìn)行全面評估，包括臨床評估、實驗室檢查和腎功能監(jiān)測。ARC 常見于各種危重癥患者，包括膿毒癥、創(chuàng)傷、腦外傷、妊娠、燒傷、血液惡性腫瘤和大手術(shù)。雖然 ARC 的病理生理學(xué)尚未明確，但有幾種理論，包括全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）導(dǎo)致高動力循環(huán)和腎血流量增加、腎功能儲備和腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損。此外，還有多種因素可能導(dǎo)致 ARC 的發(fā)病和風(fēng)險增加，這應(yīng)促使人們考慮 ARC 的可能性。首先，年齡小于 50 歲顯然與 ARC 的高風(fēng)險有關(guān)，這也與年輕患者的腎功能儲備較高相一致。其次，在不同的研究中，外傷被描述為罹患 ARC 的風(fēng)險因素。此外，膿毒癥和腦外傷患者通常會出現(xiàn) SIRS。第三，盡管文獻(xiàn)對此的描述并不一致，但使用血管加壓劑、疾病嚴(yán)重程度評分、液體復(fù)蘇和心臟指數(shù)增強(qiáng)等其他因素也可能導(dǎo)致 ARC。簡而言之，我們的病人有幾個導(dǎo)致 ARC 的危險因素，包括年齡、SIRS、膿毒癥，還可能使用了血管加壓藥和液體復(fù)蘇。

在臨床實踐中，最常用的是通過血清肌酐（SCr）估算腎小球濾過率（eGFR），使用的公式有 Cockcroft-Gault 和 2011 慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組織（CKD-EPI）等。然而，這些估算 GFR 的公式都無法準(zhǔn)確預(yù)測增強(qiáng)腎清除率。此外，在大多數(shù)電子健康服務(wù)平臺中，eGFR 的上限為 >90 mL/min/1.73 m2，這有可能導(dǎo)致 ARC 無法識別。收集 24 小時尿液計算肌酐清除率（CrCl24h）被認(rèn)為是識別 ARC 的最佳可用標(biāo)準(zhǔn)。然而，CrCl24h 的測量可能比較復(fù)雜，而且耗費時間。多項研究表明，縮短危重病人的 CrCl24h 尿液收集時間是標(biāo)準(zhǔn) CrCl24h 的可行替代方法，因此，以 CrCl24h 為基礎(chǔ)推斷 4 小時尿液收集時間（CrCl4h）是更實用的替代方法。此外，還有相當(dāng)一部分患者不符合 ARC 的定義，但在住院期間 CrCl 出現(xiàn)了相關(guān)的升高，導(dǎo)致藥物濃度可能低于治療濃度。因此，我們主張采用的定義應(yīng)考慮到從醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中檢索到的或從 ICU 入院時開始的基線 CrCl 的增長情況?？紤]到 ICU 患者的異質(zhì)性及其受年齡和合并癥影響的基線 CrCl，這一點尤為重要。

此外，由于使用肌酐的局限性和測量 CrCl24h 的耗時問題，人們開發(fā)了多種預(yù)測模型來識別 ARC。在過去幾年中，人們開發(fā)了創(chuàng)傷重癥監(jiān)護(hù)中的增強(qiáng)腎清除率（ARCTIC）評分、ARC 評分和 ARC 預(yù)測器，用于預(yù)測重癥（創(chuàng)傷）患者的 ARC。這些預(yù)測模型并不排除在確認(rèn) ARC 時使用 CrCl4h，但可以幫助識別高?；颊?，而且很容易在床邊應(yīng)用。我們的患者在這三種模型中都被定義為 ARC 的高危人群，應(yīng)用這些模型和 CrCl4h 將有助于快速識別 ARC?？傊?，識別 ARC 需要對風(fēng)險因素、CrCl4h 以及是否結(jié)合使用預(yù)測模型進(jìn)行綜合評估。

我應(yīng)該在什么時候考慮 ARC？

在幾種可以想象到的臨床情況下都可以考慮 ARC。首先，ARC 常見于上述腎功能明顯正常的重癥患者（如年輕患者、膿毒癥患者和（神經(jīng)）創(chuàng)傷患者）。其次，ARC 并不是一種靜態(tài)現(xiàn)象，它會隨著時間的推移而發(fā)生變化。雖然 ARC 的發(fā)病時間相對一致，50% 的患者在入院后的前三天發(fā)病，其余患者在一周內(nèi)發(fā)病，但持續(xù)時間差異很大。連續(xù)測量 CrCl4h 可以幫助確定 ARC 的存在、演變和緩解情況，并為隨后的劑量調(diào)整提供指導(dǎo)。第三，如果患者未能對腎臟排出的藥物產(chǎn)生預(yù)期的治療反應(yīng)，無論是否有治療藥物監(jiān)測（TDM）支持，也無論是否有適當(dāng)?shù)膭┝?，都?yīng)引起注意。在我們的患者中，萬古霉素濃度低于治療濃度應(yīng)促使患者確認(rèn) ARC。因此，您應(yīng)該考慮到 ARC，尤其是在 ICU 入院初期接受腎臟排毒藥物治療的年輕患者，以及藥物反應(yīng)不理想的患者。

我應(yīng)該如何處理 ARC？

為了避免內(nèi)源性物質(zhì)流失的風(fēng)險和因 ARC 而導(dǎo)致劑量不足的風(fēng)險，應(yīng)考慮采取幾種策略來建立最佳的患者護(hù)理。對 ARC 及其潛在影響的認(rèn)識至關(guān)重要。作為患者護(hù)理團(tuán)隊的一員，重癥監(jiān)護(hù)藥劑師可以為認(rèn)識和跟進(jìn) ARC 做出貢獻(xiàn)。要評估發(fā)生 ARC 的可能性，您應(yīng)該評估上述患者相關(guān)的臨床特征、ARC 的風(fēng)險因素并評估尿液 CrCl4h，最好能結(jié)合一個經(jīng)過驗證的 ARC 預(yù)測模型。像我們描述的病例是一名年輕的膿毒癥患者，應(yīng)引起對 ARC 存在的警惕。接下來，一旦確定了（高危）ARC 患者，藥物劑量必須個體化。由于患有或有 ARC 風(fēng)險的 ICU 患者體內(nèi)抗生素的血漿濃度變化很大，因此在可能的情況下應(yīng)進(jìn)行 TDM。盡管 TDM 對臨床結(jié)果的影響仍有待確定，但使用 TDM 可以提高對 ARC 的認(rèn)識，進(jìn)而采取相應(yīng)措施，并可能在抗生素治療時間、抗生素耐藥性和住院時間等方面帶來益處。TDM 已被廣泛用于萬古霉素的使用，以防止毒性并最大限度地實現(xiàn)目標(biāo)。另外，β-內(nèi)酰胺類藥物的 TDM 資源并不普遍可用，但對血漿藥物濃度的監(jiān)測已被證明有利于獲得多種β-內(nèi)酰胺類藥物的目標(biāo)濃度。除了某些檢測方法不能普遍使用且周轉(zhuǎn)緩慢外，TDM 的局限性還包括需要等待藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。因此，特別是對于β-內(nèi)酰胺類抗生素，可能需要使用產(chǎn)品標(biāo)簽以外的劑量，以最大限度地提高 TDM 和患者療效。有數(shù)據(jù)表明，標(biāo)準(zhǔn)給藥方案會導(dǎo)致血漿濃度低于治療濃度，并增加治療失敗率，這也支持了上述觀點。例如，Roos 等人的研究表明，對于鮑曼不動桿菌等具有高 MIC 的細(xì)菌，需要高達(dá) 6 克的頭孢吡肟大劑量才能達(dá)到 PK/PD 目標(biāo)。由于患者的 ARC 持續(xù)時間差異很大，因此某些患者可能需要在較長時間內(nèi)維持較高的給藥劑量，但對于那些腎清除率恢復(fù)正常甚至下降的患者來說，這可能會導(dǎo)致毒性。藥物毒性可能是一個問題，因為β-內(nèi)酰胺類藥物和萬古霉素分別具有神經(jīng)毒性和腎毒性。因此，建議β-內(nèi)酰胺類和萬古霉素的血漿濃度不要超過 MIC 的 8 倍，濃度下面積（AUC）/MIC 的比值不要超過 600 mg*h/L。盡管如此，從重癥監(jiān)護(hù)的角度來看，對于抗感染治療而言，快速、充分控制感染源的需求勝過對最初 24-48 小時內(nèi)藥物毒性風(fēng)險的擔(dān)憂，因此主張在選定的病例中采用更高（初始）劑量的治療方案。在我們的患者中，考慮到 ARC 風(fēng)險的增加，萬古霉素的初始劑量可能會更高。此外，另一種策略是優(yōu)化藥物的藥效學(xué)。對于β-內(nèi)酰胺類藥物，建議將給藥時間調(diào)整為延長或持續(xù)輸注，以利用時間依賴性抗生素的特性和PK/PD指數(shù)在濃度高于最小抑菌濃度（%fT > MIC）時所花費的時間。最后，隨著 ARC PK 模型的不斷涌現(xiàn)，以模型為依據(jù)的精確用藥（MIPD）可能會成為進(jìn)一步改善藥物劑量個體化的重要工具。MIPD 是一種用藥工具，它將數(shù)學(xué)模型與單獨測量的患者和疾病特征相結(jié)合，計算出最佳劑量。在我們的病例中，根據(jù)不同預(yù)測模型的評估，患者罹患 ARC 的風(fēng)險增加，因此 MIPD 可以幫助制定 “首劑正確 ”的治療方案，并根據(jù)尿液 CrCl4h 等參數(shù)和 ARC 的其他風(fēng)險因素進(jìn)一步調(diào)整劑量?？傊ㄟ^考慮這些策略，您可以優(yōu)化藥物治療，最大限度地降低劑量不足的風(fēng)險，并有助于改善 ARC 重癥患者的預(yù)后。

結(jié)論

ARC 在重癥患者，尤其是年輕患者中的發(fā)病率很高，但在日常重癥護(hù)理實踐中并不常見。為了及時預(yù)測 ARC 及其治療失敗的潛在嚴(yán)重后果，CrCl4h 被認(rèn)為是識別 ARC 的最佳標(biāo)準(zhǔn)。有必要進(jìn)一步研究 ARC 的病因，這將有助于更好地理解這一現(xiàn)象。最后，建議在選定的患者中使用更高的初始劑量和 MIPD，但仍需研究其對臨床結(jié)果的影響。

來源：

Smeets. What every intensivist should know about augmented renal clearance (ARC). J Crit Care 2024;84:154541

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