【原】干細胞治療帕金森病基礎和臨床

干細胞者說 2024-08-28 發(fā)布于北京

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臨床上治療帕金森的主要方法是左旋多巴和深部腦刺激治療，通過提高腦內(nèi)紋狀體多巴胺水平來達到治療目的。傳統(tǒng)的治療手段治標不治本，無法不能阻止多巴胺能神經(jīng)元死亡。干細胞技術(shù)的飛速發(fā)展，使再生醫(yī)學離臨床轉(zhuǎn)化越來越近，有望成為最有潛力的帕金森替代治療策略。

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干細胞治療帕金森的策略

帕金森病為什么叫帕金森病呢？因為1817年英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）在一篇文章中描述關(guān)于震顫性麻痹的癥狀，因此將其命名“帕金森病”。歐洲帕金森病聯(lián)合會決定從1997年開始，將每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”，因為這一天是帕金森病的發(fā)現(xiàn)者詹姆斯·帕金森博士的生日。

帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茲海默癥。帕金森病最主要的病理改變是在中腦黑質(zhì)大量的多巴胺能神經(jīng)細胞變性死亡。如果將外源多巴胺能神經(jīng)元或者多巴胺神經(jīng)元前體細胞植入患者大腦，替代死亡退變的細胞，恢復多巴胺分泌水平，將有效緩解癥狀。這種方法就是“細胞治療”（Cell Therapy）。

其實早在1987年，瑞典科學家就提出了“細胞治療”的概念。科學家們將流產(chǎn)胎兒腹側(cè)中腦組織（fetal ventral mesencephalon, fVM）給帕金森患者，部分帕金森病人的運動癥狀得到一定緩解，且尸檢結(jié)果提示胎兒中腦組織能夠在病人腦內(nèi)存活并生成具有功能的多巴胺能神經(jīng)元，為帕金森病細胞治療提供了“概念驗證”的依據(jù)。然而，流產(chǎn)胎兒來源的中腦組織存在巨大的倫理爭議，而且來源不穩(wěn)定，這一方法最后無疾而終<注：早期的fVM移植就是原始版的神經(jīng)干細胞移植，類似SVF移植與脂肪干細胞治療，也類似PBMC移植和間充質(zhì)干細胞治療>。

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神經(jīng)干細胞的定義和來源

神經(jīng)干細胞（Neural stem cells, NSC）是一種具有自我更新和分化潛能的細胞，可分化成神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。NSC主要分布在發(fā)育中和成年神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域，包括腦室周圍區(qū)域、髓性區(qū)域和部分神經(jīng)節(jié)。在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持中，NSC扮演著重要的角色。在胚胎發(fā)育階段，NSC負責生成各種類型的神經(jīng)細胞，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，以構(gòu)建成熟的神經(jīng)系統(tǒng)。在成體階段，NSC繼續(xù)存在，并且通過自我更新和分化來維持正常的神經(jīng)功能。因此，由于NSC的功能和特征，其成為神經(jīng)再生醫(yī)學領(lǐng)域的重要研究對象。

在NSC的移植治療中，需要獲得大量的細胞。目前已明確有三種途徑可以獲得NSC，包括直接從中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中提取、從多能干細胞（ESC、iPSC）分化獲得以及通過體細胞直接重編程的方式獲得。

不同來源的神經(jīng)干細胞其特性也不同，在選擇神經(jīng)干細胞作為研究對象或臨床應用時，需要考慮其來源以及相應的特性，以確保選擇最適合特定應用的類型。

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神經(jīng)干細胞治療帕金森的機制

神經(jīng)干細胞治療帕金森病的機制可以分為以下幾類：

細胞替代治療機制

神經(jīng)元替代：神經(jīng)干細胞可以分化為多巴胺神經(jīng)元，取代受損的多巴胺神經(jīng)元，新形成的細胞在神經(jīng)回路中能夠進行功能整合，從而恢復多巴胺信號傳導，改善帕金森病癥狀。

免疫調(diào)節(jié)治療機制

神經(jīng)干細胞具有分泌外泌體、細胞因子、趨化因子、趨化因子受體和抑制T細胞增殖等免疫調(diào)節(jié)作用，可通過抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫細胞活性等途徑，減少炎癥對多巴胺神經(jīng)元的損害。例如神經(jīng)干細胞分泌的外泌體能夠巨噬細胞從促炎M1型向抗炎M2型的表型轉(zhuǎn)變，促進了調(diào)節(jié)性T細胞的誘導，降低了促炎Th17細胞的反應，從而表現(xiàn)出炎癥抑制作用。

神經(jīng)環(huán)境調(diào)節(jié)治療機制

NSCs能夠通過產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子，如NGF、NT3、BDNF、GDNF、CNTF、VEGF和IGF-1和2，促進內(nèi)源性神經(jīng)元的存活和再生，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能的重要調(diào)節(jié)劑。這些因子可減少宿主內(nèi)源性神經(jīng)元的細胞死亡，促進其軸突/樹突連接，增強移植的NSC存活和植入。

這些機制可能單獨或者共同作用，對帕金森病患者的癥狀產(chǎn)生積極影響，為神經(jīng)干細胞治療帕金森病提供了多方位的治療潛力。

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神經(jīng)干細胞治療帕金森的臨床研究

盡管近年來一些臨床試驗已經(jīng)開展了使用基于神經(jīng)干細胞治療帕金森病的療效與安全性評估，但目前限制干細胞臨床應用的主要障礙仍然存在，主要涉及倫理問題，免疫反應，腫瘤發(fā)生和細胞毒性。

臨床試驗ID	細胞類型	研究目的
NCT03119636	hESC-NPCs	腦內(nèi)移植的安全性和有效性評價
NCT02452723	ISC-hpNSC	腦內(nèi)移植的安全性評價
NCT03815071	iPS-NSCs	安全性和有效性評價
NCT03128450	hNSCs	鼻給藥的安全性和有效性評價
NCT03684122	Umbilical cord derived MSCs derived NSCs	鞘內(nèi)和靜脈注射的安全性評價

近日，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科教授王任直、包新杰和神經(jīng)科教授萬新華團隊領(lǐng)銜的研究，用經(jīng)鼻移植神經(jīng)干細胞治療帕金森病，該團隊進行了一項名為“人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）通過經(jīng)鼻黏膜移植治療帕金森病的安全性及初步療效評估的I期單中心開放標簽劑量遞增臨床研究”。該研究成果已于2024年5月10日在線發(fā)表在《神經(jīng)學、神經(jīng)外科及精神病學雜志》。

這項開創(chuàng)性研究歷時12個月，18名患者參與，分為三組不同劑量，分別接受150萬、500萬和1500萬人類神經(jīng)干細胞的治療，每周四次移植，共計四次治療。結(jié)果顯示，治療安全可靠，沒有嚴重不良事件。

數(shù)據(jù)顯示，治療后12個月隨訪期間，癥狀得到顯著改善，MDS-UPDRS評分持續(xù)下降，尤其在治療結(jié)束后第六個月下降最為明顯。

相較于傳統(tǒng)的治療方法，經(jīng)鼻黏膜移植方式更為便捷、無創(chuàng)，可多次重復操作。這種新方法有望提高細胞存活率和功能整合效率，促進神經(jīng)網(wǎng)絡的修復和功能恢復。

針對帕金森病患者進行的經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植臨床研究表明，該療法安全，患者耐受性良好。隨著治療的進行，臨床癥狀逐漸改善，尤其在治療后的第六個月改善最為顯著。

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小結(jié)和展望

盡管NSC在治療神經(jīng)退行性疾病方面展現(xiàn)出了巨大的潛力，但也引發(fā)了一些擔憂。腫瘤形成的風險、免疫排斥、倫理問題以及細胞來源的限制等挑戰(zhàn)需要克服。

目前來看，沒有任何一種細胞療法治療帕金森病成為主流，都還處于剛起步階段，還沒有大量臨床數(shù)據(jù)可以參考，大家都還在觀望。關(guān)山難越，任重道遠。我們既不要過早的宣布勝利，也不要過早的放棄一個有希望的治療策略。任何事物的發(fā)展都將遇到挑戰(zhàn)和阻礙，我們?nèi)匀幌嘈鸥杉毎委煂⒖朔щy，成為可靠的治療方式。

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