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糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病最常見的急性并發(fā)癥之一。當糖尿病患者病情加重，血糖明顯升高、血酮體升高（血酮體 ≥ 3 mmol/L），血 pH 下降；或患者血糖 ＞ 13.9 mmol/L、尿酮體陽性（++ 以上）、血二氧化碳結合力 ＜ 18 mmol/L 時，無論患者有無糖尿病病史，都診斷為糖尿病酮癥酸中毒，按糖尿病酮癥酸中毒的診療常 規(guī)積極救治。 最近，一位基層醫(yī)院的醫(yī)生向我咨詢，他遇到一位血糖正常但尿酮 ++ 的糖尿病酮癥酸中毒患者，不知該如何處理，是馬上停藥還是繼續(xù)觀察？ 在對這位血糖正常但尿酮 ++ 的糖尿病患者做出是否是糖尿病酮癥酸中毒的診斷和處理之前，首先要明確什么是酮癥，什么是酮癥酸中毒？酮體是人體內的脂肪酸 β 氧化不完全的產物，包括乙酰乙酸、β 羥丁酸、丙酮 3 種成分，其中乙酰乙酸為強有機酸，能與尿酮體試劑起入反應，β 羥丁酸為乙酰乙酸為還原產物，亦為強有機酸，占酮體總量的 70%，丙酮則為乙酰乙酸脫羧產物，量最少，可從呼吸道排出，呈爛蘋果味。正常人血酮體的濃度為 0.03～0.30 mmol/L，當血酮高于正常值時，需及早關注，考慮患者發(fā)生了酮癥。酮癥酸中毒發(fā)生時血中酮體濃度可升高 50～100 倍，血酮體 ≥ 3.0 mmol/L，尿酮體呈強陽性。酮癥酸中毒發(fā)生的過程中，酮體、乳酸等有機酸以及硫酸、磷酸等無機酸生成增多，同時伴有腎臟排酸、失堿加重，再加上脫水和休克等，造成人體排酸障礙，最終導致酮癥酸中毒的發(fā)生。酮癥和酮癥酸中毒都是糖尿病最常見的急性并發(fā)癥。糖尿病患者并發(fā)的急性酮癥酸中毒并不是全部都是糖尿病酮癥酸中毒，一般把糖尿病患者并發(fā)的酮癥酸中毒分為以下三類，其血糖特點如下：1. 糖尿病酮癥酸中毒：發(fā)病時血糖 > 13.9 mmol/L 2. 饑餓性酮癥酸中毒：發(fā)病時血糖水平 ＜ 13.9 mmol/L。 3. 鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2 抑制劑（SGLT2i）相關性酮癥酸中毒：發(fā)病時血糖水平 ＜ 13.9 mmol/L。 糖尿病患者并發(fā)的這三類酮癥酸中毒的發(fā)病誘因、發(fā)病機理、臨床表現、治療方法和預后各不相同。糖尿病酮癥酸中毒是因糖尿病患者體內胰島素和升糖激素雙重分泌障礙引起的，糖尿病酸酮癥酸中毒發(fā)病的病理生理機制是：糖尿病患者在減少或中斷胰島素治療、感染、各種應激因素等誘因作用下，一方面胰島素分泌相對或者絕對不足，高血糖不能刺激胰島素的進一步分泌，另一方面對抗胰島素的升糖激素，如胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質激素、生長激素等分泌過多，高血糖不能抑制這些升糖激素的過多分泌，最終造成血糖的進一步升高，大量酮體產生糖，尿病酮癥酸中毒發(fā)生時血糖 > 13.9 mmol/L。胰島素和升糖激素的雙重分泌障礙導致體內葡萄糖載體蛋白功能降低，體內糖原合成與葡萄糖利用率明顯下降，糖原分解及糖異生顯著增強，血糖急劇升高；同時升糖激素所致的脂肪代謝紊亂導致游離脂肪酸水平明顯升高，為酮體的產生提供大量的底物；游離脂肪酸 β 氧化不全，產生大量酮體，出現酮癥或者酮癥酸中毒。其中胰高血糖素分泌過多是糖尿病酮癥酸中毒發(fā)病的主要因素。糖尿病患者糖尿病酮癥酸中毒診斷明確后，應立即救治，去除誘因，補液糾正脫水，促進酮體、酸性代謝產物排泄，小劑量胰島素治療抑制酮體產生，糾正糖、脂代謝紊亂、電解質紊亂，提高糖尿病酮癥酸中毒的搶救成功率 [1]。 糖尿病和非糖尿病患者都可發(fā)生饑餓性酮癥和饑餓性酮癥酸中毒。在饑餓、進食碳水化合物嚴重不足、低熱量膳食、妊娠、過度飲酒、慢性嚴重肝臟疾病、嚴重消耗性疾病的情況下，患者由于碳水化合物及能量攝人嚴重不足，肝糖原耗竭，糖原分解被抑制，糖異生受到抑制，脂肪代謝開始活躍，脂肪大量分解產生大量的脂肪酸為機體的各種生命代謝提供能量，但饑餓情況下脂肪酸 β 氧化不全，常產生大量酮體，隨著血中酮體的大量堆積，將出現酮癥 [1]。大多數饑餓性酮癥患者是在尿檢中發(fā)現酮尿后被發(fā)現的，醫(yī)生通過進一步檢查和病史詢問，依據尿糖正常、血糖不高、排除其它疾病而診斷。饑餓性酮癥患者早期多無明顯特異性癥狀，進食碳水化合物、口服或靜脈補充葡萄糖后多可很快緩解。妊娠婦女晨尿酮體陽性是饑餓性酮癥的一種典型表現，進食早餐后多迅速緩解，早飯后再復查，尿酮體多轉為陰性。如果饑餓性酮癥沒有得到及時糾正，繼續(xù)發(fā)展，將發(fā)展成饑餓性酮癥酸中毒。盡管饑餓性酮癥酸中毒通常不及糖尿病酮癥酸中毒嚴重，但是，如果饑餓性酮癥酸中毒患者長時間持續(xù)得不到碳水化合物補充，血中酮體將會大量堆積，最終將發(fā)展成嚴重的酮癥酸中毒，并出現的一系列酮癥酸中毒的相關癥候群：如饑餓感消失、惡心、嘔吐、疲乏無力、肌肉痙攣、昏昏沉沉，意識模糊、昏迷，甚至死亡。饑餓性酮癥酸中毒發(fā)病時血、尿酮體水平升高，血糖水平一般正?；蚱?sup> [1]。SGLT2i 是一種新型口服降糖藥物，其降糖機制為 SGLT2i 抑制腎臟對葡萄糖的重吸收作用，促進尿糖排泄以降低血糖，其降糖作用完全不依賴人體胰島素的分泌。SGLT2i 自臨床應用以來，有多項研究和病例報道均提示這類藥物有引發(fā)酮癥酸中毒的風險，且表現為非高血糖性酮癥酸中毒（euDKA），因此，SGLT2i 相關性酮癥酸中毒又稱為 euDKA。SGLT2i 相關性酮癥酸中毒的發(fā)生機制是：糖尿病患者在服用 SGLT2i 治療過程中，抑制胰島素分泌并促進胰高血糖素分泌，體內血容量不足，促使代謝由碳水化合物轉向脂質，腎臟對酮體的清除率減弱而葡萄糖清除率增強。SGLT2i 通過以上這些途徑使酮體生成增加、清除率下降，導致體內酮體蓄積而引發(fā)酮癥酸中毒。由于 SGLT2i 可增加尿糖排泄、降低腎糖異生，因而 SGLT2i 相關性酮癥酸中毒表現為整體血糖水平不高的酮癥酸中毒狀態(tài)，即 euDKA。SGLT2i 所致的 euDKA 同血糖高的糖尿病酮癥酸中毒一樣，也是威脅生命的急危重癥。euDKA 臨床特點是患者出現血酮或尿酮升高、碳酸氫鹽下降、代謝性酸中毒，但血糖濃度并不顯著升高，euDKA 發(fā)病時血糖 < 13.9 mmol/L。SGLT2i 相關性酮癥酸中毒的治療與糖尿病酮癥酸中毒的處理原則相同，一旦診斷明確，應立即停用 SGLT2i，盡快補液以恢復血容量、糾正失水狀態(tài)，靜脈輸注胰島素，糾正電解質及酸堿平衡失調，積極尋找和消除誘因，防治各類并發(fā)癥等。 對于合并心衰的 SGLT2i 相關性酮癥酸中毒患者，臨床處理上應兩者兼顧，在補液量、補液速度、補液方式、血糖控制、強心利尿等諸多環(huán)節(jié)，是對醫(yī)生臨床能力的考驗，也是搶救能否成功的關鍵。研究發(fā)現，當達格列凈治療的 1 型糖尿病患者每日胰島素總劑量減少不超過 20% 時可減少 euDKA 的發(fā)生率；研究還發(fā)現，euDKA 發(fā)生風險與用藥劑量相關，以最低劑量起始 SGLT2i 治療可減少 euDKA 的發(fā)生；此外，在一項回顧性隊列研究中發(fā)現，在開始 SGLT2i 治療的前 30 天內，酮癥發(fā)生頻率較高，且在合并糖尿病微血管并發(fā)癥和應用利尿劑的患者中酮癥風險增加。SGLT2i 相關性酮癥酸中毒發(fā)病率很低，呈散發(fā)性，主要發(fā)生在胰島素缺乏的 1 型糖尿病患者、胰島素治療劑量減量或停用過程中的 2 型糖尿病患者。故使用 SGLT2i 治療的糖尿病患者，在胰島素劑量調整的過程中，監(jiān)測酮癥可減少 SGLT2i 相關性酮癥酸中毒的發(fā)生風險 [2]。血糖正常但尿酮 ++，懷疑酮癥酸中毒？馬上停藥還是繼續(xù)觀察？ 遇到血糖正常但尿酮 ++ 的糖尿病患者，首先要明確患者是酮癥還是酮癥酸中毒，其次還要進一步明確導致酮癥和酮癥酸中毒的病因。一般情況下，這類患者可以排除糖尿病酮癥酸中毒的診斷。這類患者需要通過進一步的仔細詢問病史，明確患者有無饑餓性酮癥酸中毒的相關誘因，是否正在使用 SGLT2i 治療，然后，根據病史、治療經過、血尿生化檢查的結果，對患者是饑餓性酮癥酸中毒、還是 SGLT2i 相關性酮癥酸中毒進行認真的鑒別診斷。如果患者符合饑餓性酮癥或饑餓性酮癥酸中毒的診斷標準，應鼓勵患者進食或給予靜脈點滴葡萄糖，經過治療，多數患者的癥狀和酮癥酸中毒的相關生化指標會很快好轉。 如果患者目前服用 SGLT2i 治療，并被診斷為 SGLT2i 相關性酮癥酸中毒，應立即停用 SGLT2i，按 SGLT2i 相關性酮癥酸中毒的診療常規(guī)給予積極救治 [2,3]。 ? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考[1] 向紅丁，2000.糖尿病急性并發(fā)癥(第78章),.協和內分泌和代謝學（第二版）（史軼蘩主編），北京，科學出版社出版.1378-1398[2] 孫京京，賀星星，馬曉，等. 【綜述】鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑引發(fā)非高血糖性酮癥酸中毒發(fā)病機制的研究進展. 中華糖尿病雜志,2020,12 (09): 740-744.[3] 李克柔 安赤穎 劉曉民.【專題筆談】鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑與酮癥酸中毒：關注降糖藥的利與弊.中華糖尿病雜志,2019,11(4): 230-233
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