2024年1月31日，一家英國生物技術(shù)公司Adaptimmune宣布TCR-T療法Afami-cel的上市申請獲得美國FDA受理并獲得優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為今年的8月4日，用于治療晚期滑膜肉瘤。Afami-cel有望成為首款實體瘤的工程化T細(xì)胞療法，也是首款TCR-T療法，具有重要的里程碑意義。

作為新一代抗腫瘤利器，TCR-T療法（全稱為T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法）已在多種實體瘤治療中展現(xiàn)重要作用，預(yù)示腫瘤治療新方向。其優(yōu)勢與療效究竟如何？讓我們一同探究。

一.TCR-T經(jīng)歷4次迭代，更適合實體瘤治療

TCR-T技術(shù)在研發(fā)過程中經(jīng)歷了4次迭代。目前，第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原的高特異性細(xì)胞療法，腫瘤應(yīng)答和安全性都大幅提高。

TCR-T和CAR-T療法都屬于“T細(xì)胞受體重新定向”技術(shù)，需要將T細(xì)胞從患者體內(nèi)取出，進(jìn)行改造后再重新注入患者體內(nèi)。

但是，CAR-T依靠的是人工設(shè)計的單鏈抗體片段（CAR），只能識別腫瘤表面的抗原，通過胞內(nèi)共刺激分子傳遞信號，進(jìn)而激活T細(xì)胞。

來源于Trends in Cancer（2022）

TCR-T療法與人體中的天然T細(xì)胞頗為相似，它主要通過親和力優(yōu)化或純天然的TCR來識別腫瘤MHC分子所呈遞的抗原。這一過程依賴于TCR-CD3復(fù)合物向細(xì)胞內(nèi)傳遞刺激信號。正因如此，TCR-T不僅能夠精準(zhǔn)識別腫瘤表面的抗原，更能深入識別腫瘤內(nèi)部成百上千個抗原，這一獨特優(yōu)勢使TCR-T更適合應(yīng)用于實體瘤治療。

二.全球首款TCR-T療法針對滑膜肉瘤，2年生存率為70%

Afami-cel是一種新型的專門針對MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術(shù)。2022年12月，美國Adaptimmune公司正式啟動 Afami-cel 的生物制品許可申請（ BLA ）提交，這是第一代靶向 MAGE-A4的工程化 TCR T 細(xì)胞療法，用于治療滑膜肉瘤！

此次優(yōu)先審查是基于2 期代號為 SPEARHEAD-1 試驗 (NCT04044768)的積極數(shù)據(jù)，該試驗評估了 afami-cel 在晚期滑膜肉瘤或粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤患者中的安全性、耐受性和有效性，結(jié)果發(fā)表在國際重磅期刊《柳葉刀》上。

2019年12月17日至2021年7月27日期間，隊列1中入組了52名滑膜肉瘤（n = 44）和粘液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤（n = 8）患者，值得一提的是，這些都是既往平均接受過3種治療方案失敗的晚期難治性患者。入組后接受了afami-cel治療。

結(jié)果顯示：總體緩解率（ORR）為 37%；其中滑膜肉瘤患者為 39%， 這意味著，接近40%的晚期患者腫瘤顯著縮小30%以上甚至消失；粘液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤為 25%。此外，中位總生存期 (OS) 約為 17 個月；對于有緩解的患者，預(yù)計 2 年 總生存率（OS）為 70%，這意味著，70%的患者生存時間超過了2年，這對于2類既往無藥可用的難治性肉瘤患者是巨大的生存突破。

除了上面振奮人心的數(shù)據(jù)外，這款療法的1期試驗的研究結(jié)果在去年1月9日登上了頂級期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）上，引起轟動。這是首個在人體中進(jìn)行的研究，共有38名平均接受過3種全身治療失敗，臨床上可以說是沒有任何標(biāo)準(zhǔn)治療方案的極晚期患者接受了新型的TCR-T療法，包括惡性程度極高的滑膜肉瘤，卵巢癌，頭頸癌，胃癌，粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤，非小細(xì)胞肺癌，尿路上皮癌，食道癌和黑色素瘤。這些患者在接受afami-cel細(xì)胞治療后，產(chǎn)生了強(qiáng)烈的響應(yīng)。

結(jié)果顯示：針對所有癌癥類型，總體確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為 24%（n = 9/38），疾病控制率（DCR）達(dá)到了74%，這意味著大部分晚期患者的病情在接受TCR-T治療后得到了有效控制。

特別值得一提的是，在 16 名經(jīng)過大量預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性 滑膜肉瘤患者中，客觀緩解率（ORR）高達(dá)44%，這意味著近一半的患者腫瘤顯著縮小30%以上甚至消失，疾病控制率（DCR）高達(dá) 94%！

SCG101注射液是一款全球首創(chuàng)（First in class）針對乙型肝炎表面抗原特異性的自體TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品, 該療法于2022-2023年已分別獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、新加坡藥監(jiān)局（HSA）和香港衛(wèi)生署（DOH）的臨床試驗批準(zhǔn)，用于治療乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的肝細(xì)胞癌，

據(jù)SCG101臨床研究顯示，SCG101在治療晚期HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）患者中表現(xiàn)出顯著的抗病毒和抗腫瘤活性，并顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期，該研究于2023年11月入選美國肝病協(xié)會(AASLD)最新突破研究。

根據(jù)公布內(nèi)容，6例晚期HBV相關(guān)肝癌患者接受了單次SCG101細(xì)胞輸注, 其中2例患者達(dá)到部分緩解(PR)–其中1例患者肝病灶達(dá)到病理完全緩解（pCR），另外2例患者疾病穩(wěn)定(SD)并觀察到腫瘤縮小。

研究分析顯示，患者的腫瘤應(yīng)答與SCG101的抗病毒活性高度相關(guān)。研究中全部患者(100%)接受SCG101治療后均觀察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更觀察到 1～3 log的血清HBsAg顯著降低，并維持在低水平長達(dá)90周（至數(shù)據(jù)截止日），沒有反彈。同時，該4例患者均觀察到腫瘤縮小，且無進(jìn)展生存期（PFS)顯著延長至25.8周（至數(shù)據(jù)截止日）。

四.鼻咽癌：79%客觀緩解率！靶向EB病毒的T細(xì)胞療法治療鼻咽癌和淋巴瘤臨床數(shù)據(jù)亮眼！

EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）是一種廣泛傳播的皰疹病毒（人類皰疹病毒4型），傳播方式是易感者與無癥狀EBV排出者密切接觸，全世界的大多數(shù)原發(fā)性EBV感染都是亞臨床、隱性感染。EBV抗體見于所有人群，分布于世界各地，90%-95%的成人為EBV血清陽性。