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腫瘤患者，體內(nèi)的細(xì)胞，在復(fù)制分裂過程中出了差錯。細(xì)胞是從細(xì)胞核里開始復(fù)制，所以，先是核里染色體上的基因出現(xiàn)了差錯。 正常情況下，細(xì)胞核里，會有糾錯功能，糾不了錯，就會啟動自殺凋亡程序，引導(dǎo)出錯細(xì)胞自殺。 但糾錯凋亡程序失靈（抑癌基因不工作，甚至本身也出差錯如基因突變了），異常細(xì)胞不自殺。 發(fā)現(xiàn)它不是正常細(xì)胞，就會啟動免疫反應(yīng)，釋放白介素因子，呼朋引伴，召喚更多的免疫細(xì)胞集聚過來，一起撲殺異常細(xì)胞。 腫瘤患者，上述兩道程序功能全部喪失，簡稱，針對腫瘤的特異性功能喪失。 出錯的異常細(xì)胞，不自殺，反而催眠屏蔽了免疫細(xì)胞，形成免疫抑制。腫瘤細(xì)胞無限復(fù)制，腫瘤越長越大。 詳見： 有了上面這一段鋪疊，咱才好來講講細(xì)胞免疫療法。 既然腫瘤的長出，是上面的兩個原因。 免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞不識別不反應(yīng)，科學(xué)家們就自然會產(chǎn)生一個想法： 把患者的免疫細(xì)胞，拿到體外，修理一番，大量復(fù)制后，回輸身體，腫瘤會不會消失? 凡是打免疫細(xì)胞主意的醫(yī)治方法，統(tǒng)稱為腫瘤的細(xì)胞免疫療法。 1、免疫細(xì)胞種類很多，DC、NK、樹突、T細(xì)胞等等，就有相應(yīng)的名稱，如DC細(xì)胞免疫療法，NK細(xì)胞免疫療法...... 為何免疫系統(tǒng)的細(xì)胞有這么多種類？它們相當(dāng)于一個警察系統(tǒng)，巡警，交警，戶籍警，武警，各司其職，分工不同。 2、把免疫細(xì)胞，導(dǎo)出體外，不修理，只復(fù)制，一個變十萬個，變一億個，再回輸體內(nèi)。 這種，最簡單，就是CIK免疫細(xì)胞療法。死于滑膜肉瘤的魏則西，證明了這方法不行。 體外大量復(fù)制，回輸后，對腫瘤無效，原因很簡單： 免疫系統(tǒng)不殺腫瘤，相安無事，并不是免疫細(xì)胞數(shù)量不足，打不過腫瘤細(xì)胞，而是不識別。 不能認(rèn)識敵人，來再多的武警，沒用。不知道要同誰作戰(zhàn)。 3、把血液中的免疫T細(xì)胞，篩選，導(dǎo)到體外，進(jìn)行修理，嵌合抗原，抗原馴化，基因編輯......各種修理方法。 這就是CAR-T細(xì)胞免疫療法，TCR-T細(xì)胞免疫療法等。T，指的是免疫T細(xì)胞。 把T細(xì)胞進(jìn)行CAR處理，把T細(xì)胞進(jìn)行TCR處理。 發(fā)現(xiàn)：CAR-T（已有兩款批準(zhǔn)上市）對目標(biāo)靶點(diǎn)的血液類腫瘤，非常有效。 白血病中的一種亞型，淋巴癌中的一種亞型，非常適合。 但它： 第一，對實(shí)體瘤不效。 第二，要對得上靶，才能使用。 比如CD19 CAR-T療法，非得要血液類腫瘤患者有CD19過表達(dá)靶點(diǎn)。 實(shí)體瘤，顯然沒有這些靶點(diǎn)。 研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)對實(shí)體瘤，比如腺泡肉瘤，比如肺癌等，需要TCR-T才更有可能起效。 但是，又遇到新的很多技術(shù)難題，比如，把腫瘤患者的免疫T細(xì)胞，體外修整，甚至基因編輯了。在體外，在試驗(yàn)室在動物身上，它的確能識別和攻擊腫瘤細(xì)胞。 但是，一打回患者體內(nèi)，它不靈了。仍然不識別不攻擊腫瘤細(xì)胞，有的，還有致命的副作用。 這是為何？ 很多原因。 第一原因，體內(nèi)其它的正常免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這個改造過的免疫T細(xì)胞，是異常細(xì)胞，它們來撲殺這個T細(xì)胞。 相當(dāng)于一群警察來把這個改造培訓(xùn)回來的超級警察當(dāng)成外敵入侵，給打死了。 第二原因，腫瘤內(nèi)環(huán)境，非常復(fù)雜，改造的免疫T細(xì)胞，不能歸巢，不能深入腫瘤內(nèi)部去戰(zhàn)斗。 但也有少量成功的突破，如針對NY-ESO-1靶點(diǎn)的TCR-T療法，可令有這靶點(diǎn)的滑膜肉瘤，腫瘤ORR率達(dá)兩位數(shù)。 針對KRAS（江湖傳聞，不可成藥靶點(diǎn)）靶點(diǎn)的TCR-T療法，幾個臨床試驗(yàn)，成果喜人。 TCR-T技術(shù)雖在不斷突破，但困難顯然更多。 4、留洋博士們回國后，突發(fā)奇想：以恒瑞公司首席科學(xué)家周向軍為代表的，設(shè)想出了MASCT免疫細(xì)胞療法。 既然CIK、TIL、DC、DC-CTL、CAR-T和TCR-T都這么難奏效。 把患者的免疫細(xì)胞（DC前體）誘導(dǎo)成未成熟DC后，用多抗原負(fù)載，進(jìn)行刺激性訓(xùn)練。 什么抗原刺激DC細(xì)胞最合適呢？周博士最初想到是Survivin家族抗原。 因?yàn)镾urvivin是凋亡抑制蛋白家族成員，具有腫瘤特異性，只表達(dá)于腫瘤和胚胎組織，與腫瘤細(xì)胞的分化增殖，以及浸潤轉(zhuǎn)移，密切相關(guān)。 簡單通俗說，就是選大概率，最通用的腫瘤抗原。讓免疫細(xì)胞能識別Survivin蛋白。 為打破機(jī)體免疫耐受，不但皮下注射上面經(jīng)訓(xùn)練能識別Survivin蛋白的自體免疫細(xì)胞，還定期靜脈回輸 上述DC細(xì)胞與淋巴細(xì)胞共同培養(yǎng)且CTL激活后的免疫細(xì)胞。 也就是，查證識別的警察，在體外訓(xùn)練，能識別具有Survivin抗原的腫瘤細(xì)胞，同時，武警也在體外與證警共同訓(xùn)練。一個練識別，一個練撲殺。 這種多靶點(diǎn)組合抗原，理論上，只要免疫細(xì)胞，能識別腫瘤細(xì)胞上的 哪怕一種特性，就會引發(fā)免疫攻擊反應(yīng)。 采血，篩選，體外訓(xùn)練，序貫回輸，這種治療，理論上應(yīng)該很有效。 中腫MASCT臨床組，我們成立了這樣的病友群，跟蹤和討論療效情況已兩年多。 理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。 腫瘤內(nèi)環(huán)境太復(fù)雜，是這療法最致命的漏洞。 體外器皿中，動物身上，與人體內(nèi)部，完全兩回事。 多年來，屢試不效，恒瑞科學(xué)家們不斷修改和打補(bǔ)丁，包括，聯(lián)合PD1（反正恒瑞PD1單抗去年上市了）加進(jìn)去。 MASCT多靶點(diǎn)抗原肽 自體免疫細(xì)胞療法聯(lián)合PD1。對化療敏感的骨肉瘤和肉瘤，還可以聯(lián)合化療。 腫瘤病人體內(nèi)，腫瘤特異性的T淋巴細(xì)胞含量與活力，其實(shí)，都低于正常人。 補(bǔ)丁越來越多，也就說明試驗(yàn)與最初的設(shè)想，越來越遠(yuǎn)。 5、美國國家癌癥中心，也在試驗(yàn)免疫細(xì)胞療法。 與上述都不同，他不在外周血里選取免疫細(xì)胞。而是在腫瘤患者的腫瘤組織中，查找：能識別腫瘤新抗原的 免疫細(xì)胞。 詳見： 晚期癌癥被治愈的啟示 這可能就是未來治癌標(biāo)準(zhǔn)模式 這對醫(yī)學(xué)技術(shù)要求很高： 把腫塊切下來，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞全基因測序，找出基因突變，查找有突變且表達(dá)到腫瘤細(xì)胞表面的新抗原。 對腫瘤內(nèi)部的浸潤性免疫細(xì)胞進(jìn)行分析，能識別腫瘤新抗原的，篩選出來，不能識別新抗原的免疫細(xì)胞全部舍棄。 把這種免疫細(xì)胞進(jìn)行大量復(fù)制，定期回輸。 治好了約15%的宣布了死刑的晚期癌癥患者。 這叫Neoantigen細(xì)胞免疫療法，翻譯成中文，可以叫做 新抗原免疫細(xì)胞療法。 |
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