糖皮質(zhì)激素在慢性疼痛治療中應(yīng)用的專家共識

陳向東 （共同負責(zé)人，共同執(zhí)筆人），楊建軍 （共同負責(zé)人，共同執(zhí)筆人），黃宇光，楊東，金曉紅，許華，王鋒 ，馮藝

疼痛是一種與組織損傷相關(guān)聯(lián)的、令人不愉快的感覺和情感體驗。當(dāng)疼痛持續(xù)存在超過3個月，或超過相關(guān)疾病一般病程或損傷愈合所需要的一般時間，即形成慢性疼痛。慢性疼痛常伴隨焦慮、抑郁等精神和心理問題，是致殘、致死的重要原因，已成為當(dāng)前影響人類健康和社會發(fā)展的主要問題之一。藥物、微創(chuàng)介入和手術(shù)是治療或緩解慢性疼痛的重要手段，而全身或局部使用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）則常被用于慢性疼痛的治療。

糖皮質(zhì)激素屬于甾體類化合物，是腎上腺皮質(zhì)激素的一種，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌。自1948年首次用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療以來，使用糖皮質(zhì)激素治療包括疼痛性疾病等曾風(fēng)靡一時，但隨之凸顯的副作用很快限制了其臨床使用。近年來，糖皮質(zhì)激素在慢性疼痛治療中應(yīng)用有明顯進展，為合理指導(dǎo)、規(guī)范糖皮質(zhì)激素在慢性疼痛治療中的應(yīng)用，更好發(fā)揮藥物療效，有效降低副作用，保證患者安全，中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會組織專家對《糖皮質(zhì)激素在慢性疼痛治療中應(yīng)用的專家共識》進行了更新。

糖皮質(zhì)激素分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）調(diào)節(jié)，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素包括可的松（cortisone）和氫化可的松（hydrocortisone），可的松需在肝臟代謝成氫化可的松才能發(fā)揮直接作用。糖皮質(zhì)激素經(jīng)由特異性基因調(diào)控和非基因調(diào)控兩條途徑產(chǎn)生廣泛的生理和藥理效應(yīng)^[1]，包括調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、應(yīng)激反應(yīng)、器官功能及抗炎、抗毒、抗過敏、免疫抑制、允許作用等。

1. 特異性基因調(diào)控途徑：也稱糖皮質(zhì)激素的經(jīng)典作用途徑，通過胞內(nèi)受體介導(dǎo)實現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素進入細胞后，與糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合，GC-GR復(fù)合體轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，啟動mRNA轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生后序效應(yīng)，特點是特異性，起效慢，持續(xù)時間長。

2. 非基因調(diào)控途徑：不涉及胞內(nèi)受體，也無關(guān)任何基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，糖皮質(zhì)激素使用后數(shù)秒至數(shù)分鐘即出現(xiàn)效應(yīng)，不被DNA轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)抑制劑抑制，與大分子偶聯(lián)后不進入細胞仍能發(fā)揮作用。包括特異性非基因組效應(yīng)和非特異性非基因組效應(yīng)。前者在較低濃度或生理濃度時就快速出現(xiàn)效應(yīng)，且具有特異性，后者通常在較高濃度時產(chǎn)生，可能與藥物的親脂性和極性有關(guān)。糖皮質(zhì)激素與膜非特異性脂質(zhì)或蛋白結(jié)合，改變了膜的理化特性或微環(huán)境，引起膜電位或離子流的變化。

任何糖皮質(zhì)激素使用后都發(fā)生快速非基因組效應(yīng)和延遲基因組效應(yīng)，非基因作用也可調(diào)節(jié)其自身的基因效應(yīng)。

1. 抗炎作用：糖皮質(zhì)激素的抗炎作用是多種信號系統(tǒng)多方面作用的結(jié)果。既有快速的非基因組效應(yīng)，又有延遲的特異性基因組效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素對胸腺細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等多種免疫細胞具有非基因組調(diào)節(jié)作用，可快速抑制中性粒細胞、巨噬細胞等免疫細胞脫顆粒和炎癥介質(zhì)釋放，抑制炎癥瀑布^{[2, 3]}；可抑制磷脂酶A2，阻斷前列腺素形成，穩(wěn)定細胞膜；GC-GR復(fù)合物可上調(diào)抗炎基因的轉(zhuǎn)錄、抑制促炎因子的表達^[4]。此類抗炎效應(yīng)有利于在炎癥早期減少滲出、水腫、毛細血管擴張，解除對疼痛敏感結(jié)構(gòu)的受壓狀態(tài)，改善微循環(huán)，降低傷害性感受器的敏感性，緩解紅腫熱痛和痛覺敏化。在炎癥后期，基因組效應(yīng)可抑制毛細血管和纖維母細胞增值，減少粘連和疤痕形成，預(yù)防和治療慢性疼痛的發(fā)生。

2. 免疫抑制作用：糖皮質(zhì)激素抑制T淋巴細胞的增殖和Tc細胞的活化，抑制吞噬細胞對抗原的吞噬、處理，影響細胞免疫；促進淋巴細胞的解體和破壞，抑制抗體生成，影響體液免疫。

3. 神經(jīng)調(diào)節(jié)作用：傷害性神經(jīng)元和纖維、膠質(zhì)細胞上均存在GR^[5]，糖皮質(zhì)激素可通過基因和非基因途徑穩(wěn)定神經(jīng)元細胞膜，抑制神經(jīng)元和神經(jīng)纖維異位放電，阻斷神經(jīng)肽的合成，抑制磷脂酶A2活性，直接或間接調(diào)節(jié)傷害性神經(jīng)興奮性和神經(jīng)性水腫^{[4, 6]}，與局麻藥聯(lián)合使用可延長其鎮(zhèn)痛作用，降低阿片類藥物用量^[7]。

常用于慢性疼痛治療的外源性糖皮質(zhì)激素藥物包括，潑尼松（prednisone）、潑尼松龍（prednisolone）、甲潑尼龍（methylprednisolone）、曲安奈德（triamcinolone）、倍他米松（betamethasone）、地塞米松（dexamethasone）。根據(jù)作用時間不同，糖皮質(zhì)激素可分為短效、中效、長效，其各自藥理學(xué)特性見表1。口服、靜脈、肌內(nèi)注射均具有全身治療作用，針劑也常用于局部治療。治療慢性疼痛所用糖皮質(zhì)激素多為中、長效制劑，中效糖皮質(zhì)激素的HPA軸抑制作用相對較弱，可長期使用，而長效糖皮質(zhì)激素雖然抗炎指數(shù)高，但生物半衰期長，對HPA軸的抑制作用強而持久，適合短期、局部使用。不同制劑選擇使用時還需考慮溶媒（如乙醇）和附加劑（如苯甲醇）的刺激及毒性作用^[4]。

（1) 口服制劑：潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍最為常用，屬中效糖皮質(zhì)激素。其生物半衰期較短，可長期使用。肝功能不全者不宜選用潑尼松，因其需在肝臟代謝為潑尼松龍后才可發(fā)揮藥理作用。

（2) 溶液型針劑：水溶性無色澄清液體，如地塞米松磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉，易吸收，起效快，對組織刺激小，可靜脈注射及關(guān)節(jié)腔等局部用藥，但維持有效濃度時間短。

（3) 懸液型針劑：呈乳白色微細顆?；鞈覡?，如曲安奈德、復(fù)方倍他米松、醋酸潑尼松龍、醋酸可的松，注射后緩慢吸收，作用時間延長，但局部刺激性通常較水溶劑大?？杉∪饣蜿P(guān)節(jié)腔等注射，但嚴(yán)禁靜脈注射（導(dǎo)致毛細血管栓塞）?；鞈乙悍€(wěn)定性不如水溶劑，注意使用前要先搖勻，使用時需要注意與其他制劑或藥物配伍禁忌。

（4) 凍干粉針劑：白色疏松塊狀物，溶解后用法及療效特點同溶液型針劑。常用的有氫化可的松琥珀酸鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍)。

（5) 乳糜型針劑：常用地塞米松棕櫚酸酯注射液，白色乳濁液，是一種地塞米松新型緩釋劑，可靜脈和關(guān)節(jié)腔等局部注射，成人每兩周注射一次，副作用少而輕。

表1  常用糖皮質(zhì)激素類藥物比較

注：短效：t1/2 < 12h，中效：t1/2=12～36h，長效：t1/2 > 36h；表中水鹽代謝、糖代謝、抗炎作用的比值均以氫化可的松為1計；等效劑量以氫化可的松為標(biāo)準(zhǔn)計

1. 全身用藥

糖皮質(zhì)激素具有高效抗炎、抗水腫和免疫抑制作用，全身作用常被用于風(fēng)濕膠原病相關(guān)性疼痛和癌性疼痛的鎮(zhèn)痛輔助治療，可快速控制癥狀^[8-10]。臨床實踐原則是在盡可能短的時間內(nèi)使用最小有效劑量，依個體需要調(diào)整劑量，在獲得良好治療效果的同時，降低產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的風(fēng)險。給藥途徑包括口服和胃腸外給藥，給藥模式有短期大劑量沖擊和/或階段性小劑量維持。大劑量使用5d內(nèi)可驟停，超過14d應(yīng)逐漸減量。

（1) 口服給藥

潑尼松和甲潑尼龍最為常用，為糖皮質(zhì)激素鎮(zhèn)痛全身治療的主要用藥途徑。潑尼松等效劑量小于0.5 mg/kg/d為小劑量，0.5~1.0 mg/kg/d為中劑量，大于1.0 mg/kg/d為大劑量，甲潑尼龍7.5~30.0 mg/kg/d為沖擊劑量^[12]。隨癥狀和實驗室指標(biāo)（血沉、C反應(yīng)蛋白等）控制情況，逐步下調(diào)劑量至個體最低有效量（最佳劑量）。模擬生理性激素分泌周期，每日早晨8:00前頓服或隔日頓服，可降低對HPA的抑制、撤藥反應(yīng)和對生長的抑制。但疾病初期或炎癥反應(yīng)嚴(yán)重時為增加抗炎鎮(zhèn)痛效果，可每日三次給藥。

（2) 胃腸外給藥

包括靜脈和肌肉內(nèi)注射。針對放射性損傷性疼痛、脊髓壓迫性疼痛等的短期糖皮質(zhì)激素沖擊治療，可采用靜脈途徑給藥，特別在病程初期階段。維持治療階段不建議使用胃腸外途徑。少數(shù)對口服不能耐受的患者，可選擇長效脂溶性糖皮質(zhì)激素肌內(nèi)注射，一年內(nèi)使用不超過3～4次。常用制劑為曲安奈德、復(fù)方倍他米松混懸液和地塞米松棕櫚酸酯注射液，其在組織中溶解吸收緩慢，作用持久。曲安奈德局部組織刺激較大，易形成結(jié)晶體沉淀，不宜多次注射^[13] 。

2. 局部用藥

為增加局部組織糖皮質(zhì)激素的濃度，提高療效的同時減少全身吸收，降低對HPA軸的抑制等全身副作用，慢性疼痛治療中常使用局部糖皮質(zhì)激素給藥方式^{[4, 14,15]} 。多選擇中效和長效制劑。長效制劑或混懸液由于局部作用時間長，所需注射次數(shù)少，間隔長，更為常用。曲安奈德混懸液在局部組織吸收緩慢，作用時間可持續(xù)2～3周，但其局部刺激較大，多次注射易致沉淀和組織粘連，故不宜多次注射，也不推薦用于硬膜外腔。復(fù)方倍他米松（得寶松）每毫升包含2mg倍他米松磷酸鈉（溶于水）和5mg二丙酸倍他米松（微溶于水），為半球狀微晶體混懸液，顆粒細微，局部刺激小，兼有起效快和長效的作用，局部作用達4周以上，較曲安奈德更為安全，但同樣不能用于靜脈和皮下注射。根據(jù)不同慢性疼痛特點，糖皮質(zhì)激素局部給藥途徑和方式有不同側(cè)重和要求。

（1) 腱鞘、韌帶、肌腱、肌筋膜周圍注射：適用于肌筋膜炎、腱鞘炎、肌腱末端病、韌帶的勞損和無菌性炎癥疼痛等^[15]。建議在超聲等實時引導(dǎo)下注射，將藥液精確送達腱鞘內(nèi)、軟組織敏感點、肌腱或韌帶表面，為防止組織斷裂，應(yīng)避免肌腱和韌帶內(nèi)注射，對急性肌腱斷裂者也應(yīng)避免局部注射治療。

（2) 關(guān)節(jié)腔和滑膜囊注射：適用于退行性骨性關(guān)節(jié)炎、部分創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的選擇性治療。糖皮質(zhì)激素具有關(guān)節(jié)內(nèi)抗炎和鎮(zhèn)痛作用，但其對關(guān)節(jié)軟骨的影響有爭議，長期療效仍受質(zhì)疑^[16]。為避免多次注射并減少感染風(fēng)險，更推薦使用長效類糖皮質(zhì)激素，間隔3~4個月關(guān)節(jié)腔注射一次，1年不超過4次，可連續(xù)2年。建議在超聲、X線等影像引導(dǎo)下完成精準(zhǔn)關(guān)節(jié)腔或滑膜囊注射，以避免靶點外注射及對關(guān)節(jié)軟骨、滑膜等的損傷。應(yīng)根據(jù)關(guān)節(jié)腔特點和容量選擇合理穿刺路徑和藥物容量（劑量）。

（3) 外周神經(jīng)（節(jié)、根、叢、干）周圍注射：適用于神經(jīng)卡壓、損傷、水腫等引起的疼痛，如坐骨神經(jīng)痛、頸腰神經(jīng)根性痛、臀上皮神經(jīng)炎、帶狀皰疹相關(guān)性神經(jīng)痛等。建議在超聲、神經(jīng)刺激器或X線等輔助下操作，無需尋找異感，避免神經(jīng)內(nèi)高張力注射，交感神經(jīng)不推薦使用糖皮質(zhì)激素治療。

（4) 硬膜外腔注射：適用于椎間盤突出、椎管狹窄引起的壓迫性疼痛、非壓迫性炎性脊神經(jīng)根炎、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等。穿刺路徑包括經(jīng)棘突間隙、經(jīng)椎板間隙、經(jīng)椎間孔入路和骶管注射。注射節(jié)段應(yīng)參照病變節(jié)段，由經(jīng)過專門訓(xùn)練的?？漆t(yī)師在影像輔助和造影下操作^[17]，以提高穿刺準(zhǔn)確性，避免蛛網(wǎng)膜下腔注射和脊髓損傷。硬膜外注射常用的糖皮質(zhì)激素包括甲基強的松龍（40~80mg/次）、曲安奈德（10~40mg/次）、倍他米松（1ml/次）和地塞米松（5~10mg/次）^{[4, 18]}。顆粒性制劑有可能引起局部沉積和入血后形成微血栓，硬膜外腔注射更傾向于選擇非顆粒型制劑，尤其是頸胸段硬膜外腔注射^[19]。椎間盤內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射會誘發(fā)大量鈣化，故應(yīng)避免盤內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素^[20]。

（5) 鞘內(nèi)注射：用于慢性疼痛治療仍存在爭議^[1]。除水溶性地塞米松外，其他糖皮質(zhì)激素和劑型禁用于鞘內(nèi)注射。

不良反應(yīng)可由藥物本身引起，也可由介入技術(shù)導(dǎo)致藥物誤入非治療靶點引發(fā)。其發(fā)生率和嚴(yán)重程度與給藥劑量、時間、劑型、注藥部位等相關(guān)。局部注射可減少糖皮質(zhì)激素的用藥總量，降低系統(tǒng)不良反應(yīng)，但仍存在藥物的全身吸收，大劑量反復(fù)注射也可產(chǎn)生全身不良反應(yīng)^[20]。不同部位注射的全身吸收量目前還不清楚，注射次數(shù)和藥物總量的確定仍存在爭議。因此，在慢性疼痛治療中，無論全身用藥還是局部注射，均要考慮糖皮質(zhì)激素的單次劑量、累積劑量、療程和撤藥反應(yīng)，避免和降低不良反應(yīng)發(fā)生^{[8, 20, 21]}。由于使用的個體差異，即使小劑量使用也要注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

糖皮質(zhì)激素影響整個內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括糖代謝、骨代謝、脂代謝、免疫、胃腸、情緒、性激素和心血管等。單次或短時間使用時，少數(shù)患者可出現(xiàn)一過性面部潮紅、興奮、睡眠障礙、血壓或血糖升高等。長時間或反復(fù)較大總量使用時，可能增加下述不良反應(yīng)的發(fā)生。

（1) HPA軸抑制反應(yīng)：長期或反復(fù)使用糖皮質(zhì)激素可抑制HPA軸，突然停藥或減量過快可能引發(fā)腎上腺皮質(zhì)危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、低血壓和休克等。應(yīng)盡量短期使用糖皮質(zhì)激素并控制總劑量；需長期使用糖皮質(zhì)激素時，選擇小劑量、早晨頓服或隔日頓服可降低對HPA軸的抑制。一旦發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全或危象，除立即對癥處理外，常需要恢復(fù)或加大糖皮質(zhì)激素劑量，待穩(wěn)定后再逐步減量^[22]。

（2) 骨質(zhì)疏松：這是長期糖皮質(zhì)激素治療的潛在并發(fā)癥^{[8, 23]}。糖皮質(zhì)激素可增加破骨細胞活性和尿鈣排泄，同時降低成骨細胞活性和胃腸道鈣吸收，造成獲得性骨量丟失和骨密度降低，增加脆性骨折發(fā)生幾率。因此，使用糖皮質(zhì)激素時應(yīng)盡早補充鈣劑（1200~1500 mg/d）和維生素D（800~1000 U/d）或活性維生素D，針對已存在骨密度降低者，可聯(lián)合口服或胃腸外給予雙磷酸鹽^[24]。

（3) 代謝性副作用：糖尿病或糖耐量異常的患者常出現(xiàn)血糖升高，單次注射后一般在2~3d內(nèi)最明顯，此類患者須注意監(jiān)測血糖，并及時調(diào)整降糖藥和胰島素劑量。庫欣綜合征的發(fā)生取決于糖皮質(zhì)激素的治療劑量和持續(xù)時間。

（4) 感染易感性：糖皮質(zhì)激素增加局部或全身的感染易感性，特別是服用高劑量糖皮質(zhì)激素的同時行免疫抑制劑治療的患者，能掩蓋感染征象，延誤診斷和治療。因此，糖皮質(zhì)激素治療的患者應(yīng)認真評估感染風(fēng)險。

（5) 肌腱/韌帶粘連、脆化、斷裂：與局部血管減少、組織纖維化、增加鈣化和組織脆性相關(guān)。應(yīng)避免肌腱和韌帶內(nèi)注射，同時控制局部注射糖皮質(zhì)激素的劑量、次數(shù)和注射時壓力。

（6) 其他：活動性消化性潰瘍、皮膚色素沉著、體重增加、低血鉀、水腫、高血壓等。

糖皮質(zhì)激素局部使用中由穿刺技術(shù)本身引起（如局部血腫、硬膜外膿腫、穿破硬膜后低顱壓性頭痛等），或穿刺導(dǎo)致藥物誤入血管、蛛網(wǎng)膜下腔引發(fā)。盡管該類不良反應(yīng)罕見，一旦發(fā)生后果嚴(yán)重，需引起重視。

糖皮質(zhì)激素混懸液的顆粒常大于紅細胞，誤入血管或由破損血管吸收可能引發(fā)小血管堵塞或血栓，尤其經(jīng)椎間孔入路硬膜外或神經(jīng)根注射時，糖皮質(zhì)激素混懸液誤入脊神經(jīng)根動靜脈、椎動脈可能導(dǎo)致脊髓或腦梗死^{[4, 19, 21]}，強烈推薦注藥前反復(fù)回抽以及在影像引導(dǎo)下操作給藥。

參考文獻