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ALK重排發(fā)生在高達(dá)約5%的轉(zhuǎn)移性NSCLC中，診斷時(shí)高達(dá)40%的患者伴有腦轉(zhuǎn)移，約50%的患者在使用目前可用的第一/二代ALK TKI治療后出現(xiàn)耐藥性突變。對(duì)于之前接受過兩種或兩種以上ALK TKI治療的患者，目前指南還沒有明確的治療標(biāo)準(zhǔn)。 2024年5月16日，Nuvalen公司宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性療法認(rèn)定（BTD），用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者之前曾接受過兩種或多種ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的治療。 NVL-655是一種新型腦滲透性、選擇性ALK-TKI。從設(shè)計(jì)上，NVL-655兼顧了抗ALK活性、腦部滲透性、對(duì)單一和復(fù)合耐藥突變的抑制活性、且可避免TRK相關(guān)的神經(jīng)毒性，以應(yīng)對(duì)在三代ALK抑制劑耐藥后無藥可用的困局。 NVL-655的突破性療法認(rèn)定是基于ALKOVE-1臨床試驗(yàn)的1期部分，對(duì)既往接受過多線治療的晚期ALK陽性NSCLC患者使用NVL-655的初步活性和安全性。該試驗(yàn)2期研究入組正在進(jìn)行中，該公司預(yù)計(jì)將在2024年下半年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上分享試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)。ALKOVE-1（NCT05384626）是一項(xiàng)多中心、開放性標(biāo)簽的1/2期臨床研究，截至2023年8月8日，劑量遞增階段納入了93例ALK融合陽性實(shí)體瘤患者，接受了NVL-655 （劑量范圍為15-200mg每天一次）的治療。患者的中位年齡59歲，98%為NSCLC，腦轉(zhuǎn)移58%；43例患者有ALK二次突變，其中單突變19例，復(fù)合突變24例；中位治療線數(shù)3，既往治療中，57%接受過化療，44%服用過第一代ALK抑制劑（克唑替尼），95%服用過第二代ALK抑制劑（多為阿來替尼），83%服用過第三代ALK抑制劑（洛拉替尼）。研究結(jié)果：1）截至2023年8月8日，51例NSCLC患者可供療效評(píng)估，ORR為39%（20/51），所有腫瘤部分緩解患者仍保持疾病穩(wěn)定，最長(zhǎng)已超過1年。另外，仍有67%（34/51）患者繼續(xù)服用NVL-655，中位治療持續(xù)時(shí)間3.4個(gè)月（0.3-12.3），中位反應(yīng)時(shí)間為6.1周（5.1-12.3）。2）在試驗(yàn)劑量≥50mg qd中，41例患者可評(píng)估療效，ORR為44%（18/41）。3）腫瘤影像學(xué)的評(píng)估顯示，NVL-655治療在沒有已知的ALK耐藥突變的患者中，ORR為22%；在ALK單一或復(fù)合耐藥突變的患者中，ORR竟高達(dá)54%。4）藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)：NVL-655的治療劑量≥50mg QD可增加對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)單一和復(fù)合突變的覆蓋。但對(duì)于不同的突變，治療劑量上可能存在差異。藥效動(dòng)力學(xué)初步數(shù)據(jù)顯示，NVL-655在一個(gè)很寬的劑量范圍內(nèi)，可以完全清除患者外周血中的ALK耐藥突變。安全性方面，NVL-655耐受性良好，治療相關(guān)不良事件（TRAEs）較輕，最大耐受劑量（MTD）和二期推薦劑量（RP2D）仍未確定。常見的TRAE（≥5%）是轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT升高19%，≥3級(jí)6%；AST升高18%，≥3級(jí)4%）、惡心（10%）、味覺障礙（8%）、便秘（6%）、疲勞/外周水腫（各占5%；外周水腫≥3級(jí)1%）。 根據(jù)ALKOVE-1試驗(yàn)1期劑量遞增部分的臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA支持選擇150 mg QD作為NVL-655的RP2D（2期推薦劑量），主要考慮因素是150mg qd的穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在目標(biāo)療效閾值以上，并且具有良好的抗腫瘤活性和耐受性。 隊(duì)列1：晚期經(jīng)治ALK陽性NSCLC 接受過2-3種TKIs：既往接受過2-3種ALK-TKI，最多允許在之前接受過2線的化療和/或免疫治療。 接受過1種二代TKI：接受過1種第二代ALK-TKI，最多允許在之前接受過2線的化療和/或免疫治療。 接受過1種三代TKI：接受了洛拉替尼作為既往唯一的ALK-TKI治療。在使用洛拉替尼之前，最多允許接受過1線的化療和/或免疫治療。
隊(duì)列2：晚期TKI初治的ALK陽性NSCLC 隊(duì)列3：其他 1.https://investors./2024-05-16-Nuvalent-Receives-U-S-FDA-Breakthrough-Therapy-Designation-for-NVL-6552.https://investors./2024-02-12-Nuvalent-Initiates-the-Phase-2-Portion-of-ALKOVE-1-Clinical-Trial-for-Patients-with-ALK-Positive-NSCLC-and-other-Solid-Tumors免責(zé)申明：本文中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為醫(yī)生、患者或者任何主體決策內(nèi)容，“e藥安全”不對(duì)任何主體因使用本文內(nèi)容而導(dǎo)致的任何損失承擔(dān)責(zé)任。
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