ALK突變堪稱肺癌的“鉆石突變”，在經(jīng)歷多種靶向藥物的序貫治療后，患者已經(jīng)達(dá)到長期生存和慢性病狀態(tài)。目前，ALK-TKI已經(jīng)發(fā)展到第三代，中國上市的ALK-TKI共有7款藥物，包括第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼、布格替尼及阿來替尼、恩沙替尼以及第三代的洛拉替尼，新型國產(chǎn)ALK-TKI伊魯阿克也于2023年6月27日獲批上市。但靶向治療終究無法逃脫耐藥困境。

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者出現(xiàn)對第一代ALK抑制劑的耐藥后，多研究表明，序貫二代藥物阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼可以取得更好的療效，并且優(yōu)于化療。

值得注意的是，NCCN指南將阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼三種ALK TKI列為1A類推薦，作為晚期轉(zhuǎn)移性ALK+NSCLC患者一線治療的選擇?。

G1202R突變是第二代ALK抑制劑治療后患者中最常見的繼發(fā)耐藥ALK突變體，在接受塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼治療的患者中，發(fā)生率分別為21、29%和43%。若患者在接受二代ALK-TKIs（如阿來替尼、塞瑞替尼等）治療后出現(xiàn)耐藥，可以選擇序貫三代ALK-TKI洛拉替尼，以克服G1202R等難治性突變。

阿來替尼的耐藥突變包括G1202R和I1171N。腫瘤突變負(fù)荷和異質(zhì)性腫瘤進(jìn)化可能是阿來替尼耐藥性快速獲得的原因。塞瑞替尼的耐藥突變包括G1202R、F1174V、T1151K和T1151R ，布格替尼的耐藥突變包括D1203N和E1210K 。這些位點(diǎn)可以被一代、二代、三代不同的ALK TKI所抑制。需要根據(jù)具體的突變位點(diǎn)選擇不同的藥物。

洛拉替尼是一種可逆的第三代ALK和ROS1抑制劑，可以克服多種ALK耐藥突變并穿透血腦屏障。洛拉替尼對L1196M和G1269A等常見突變具有較強(qiáng)的活性，并且只有洛拉替尼可以抑制ALK G1202R突變。若患者在接受三代ALK-TKI洛拉替尼治療后出現(xiàn)耐藥，后續(xù)也仍然有藥可用，目前有許多第四代ALK-TKI正在開發(fā)中。

1.NVL-655

最近在在第35屆 AACR-NCI-EORTC (ANE) 研討會上公布了 ALKOVE-1 1/2 期NVL-655臨床試驗(yàn)的1期劑量遞增部分的最新數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)旨在研究NVL-655在晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體瘤患者中的療效。數(shù)據(jù)顯示，NVL-655在經(jīng)過大量預(yù)治療的ALK陽性NSCLC患者中具有活性，并且具有ALK選擇性、TRK保留的安全性。

截至2023年6月12日，57名患者（54名非小細(xì)胞肺癌，3名其他實(shí)體瘤）在ALKOVE-1的1期劑量遞增部分中口服NVL-655，劑量范圍為15至200毫克，每日一次。

患者群體經(jīng)過大量預(yù)處理，包括：

基線患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者（51%）；

患有ALK耐藥突變的患者 (47%)，包括復(fù)合ALK突變 (32%)；

既往接受過≥3種ALK TKI的患者 (53%)；

接受過≥1種第二代ALK TKI（阿來替尼、布格替尼、塞瑞替尼）和第三代ALK TKI洛拉替尼的患者 (77%)。

根據(jù)RECIST 1.1通過客觀緩解率(ORR)衡量，NVL-655的初步活性已在經(jīng)過大量預(yù)處理的患者群體中得到證實(shí)。在接受NVL-655劑量范圍為15-150 mg每日一次的可評估療效的ALK陽性NSCLC患者中，45%（15/33；8 例待確認(rèn)）出現(xiàn)部分緩解。在具有基線ALK耐藥突變的患者中觀察到的ORR為65% (11/17)，在接受洛拉替尼治療后的患者中觀察到的ORR為41% (12/29)，包括具有復(fù)合耐藥突變的病例。還觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動的早期指標(biāo)。

初步藥代動力學(xué)分析表明暴露量與劑量成比例，初步藥效學(xué)分析表明ALK融合和ctDNA突變變異體減少（包括清除）。

NVL-655耐受性良好，治療相關(guān)不良事件(TRAE)一般較輕微。最常見的TRAE是惡心（12%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（12%）、疲勞（9%）和便秘（7%）?！?級TRAE為轉(zhuǎn)氨酶升高 (n=2)、CPK 升高 (n=1) 和疲勞 (n=1)。尚未確定 MTD，第一階段正在進(jìn)行中以確定RP2D。

2.TPX-0131 

2021年的AACR大會報(bào)道了TPX-0131這一款新四代ALK抑制劑。該藥物具有緊湊的大環(huán)結(jié)構(gòu)，并且進(jìn)入腦部的效果較好。作為第二款有競爭力的四代ALK抑制劑，TPX-0131對于某些突變（例如I1171N/S/T和G1269S）的敏感性不及已有的塞瑞替尼、阿來替尼和洛拉替尼。然而，TPX-0131對于部分ALK突變（如G1202R、和G1202R/L1196M以及G1202R/L1198F）抑制強(qiáng)度高于其他ALK抑制劑，并且對野生型ALK、和常見突變和各種共發(fā)突變也有效。這種藥物的半抑制濃度(IC50)不超過6.6。臨床試驗(yàn)表明，對G1202R的是洛拉替尼的一百倍以上。后期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍在更新中，我們期待能夠獲得積極的結(jié)果。

此外，為克服三代ALK-TKIs靶向耐藥，可考慮老一代TKIs的“再循環(huán)”或廣譜TKIs的“重新使用”。某些洛拉替尼耐藥突變可使ALK重排NSCLC對早期ALK-TKIs重新敏感，如一名患者克唑替尼治療后因出現(xiàn)C1156Y突變導(dǎo)致復(fù)發(fā)，后續(xù)洛拉替尼治療后因出現(xiàn)C1156Y-L1199F復(fù)合突變疾病進(jìn)展，該復(fù)合突變意外地恢復(fù)了細(xì)胞系模型對克唑替尼的敏感性，患者再次克唑替尼治療成功。其他報(bào)告描述了更多可能對早期ALK-TKIs重新敏感的復(fù)合ALK突變，臨床前研究顯示洛拉替尼耐藥突變L1256F對阿來替尼敏感。

關(guān)于聯(lián)合治療策略，洛拉替尼與其他靶向治療聯(lián)合，如MET抑制劑（靶向MET驅(qū)動耐藥）、MEK抑制劑（靶向RAS-MAPK通路再激活）或SHP2抑制劑（靶向RTK信號驅(qū)動的耐藥）都在探索中。