22號(hào)染色體是人類的23對(duì)染色體之一。在正常的人類體細(xì)胞中，會(huì)有1對(duì)22號(hào)染色體，一條來自父親，一條來自母親。一條22號(hào)染色體有 50,818,468 bp ?(GRCh38)，約占人類細(xì)胞DNA總長(zhǎng)度的 1.5-2.0%，有 417 個(gè)基因(CCDS)。

1999年，在人類基因組計(jì)劃中，22號(hào)染色體是第一個(gè)被完全測(cè)序的人類染色體。在染色體核型分析中，人類的染色體按其表觀大小進(jìn)行編號(hào)，1號(hào)染色體是最大的，22號(hào)染色體最初被認(rèn)為是最小的。然而，基因組測(cè)序顯示，21號(hào)染色體實(shí)際上比22號(hào)染色體要小。

染色體（chromosome）來自希臘語 χρ?μα（色度，“顏色”）和 σ?μα（體細(xì)胞，“體”），描述了它們對(duì)特定染料的強(qiáng)染色。染色體是遺傳物質(zhì)，是基因的載體，人類的常染色體是成對(duì)存在的。人體的體細(xì)胞染色體數(shù)目為23對(duì)，其中22對(duì)為男女所共有，稱為常染色體（autosome）；另外一對(duì)為決定性別的染色體，男女不同，稱為性染色體（sex chromosome），男性為XY，女性為XX。

當(dāng)細(xì)胞不分裂時(shí)，染色體在細(xì)胞核中是不可見的——在顯微鏡下也是如此。然而，構(gòu)成染色體的 DNA 在細(xì)胞分裂過程中變得更緊密，染色體在顯微鏡下可見，此時(shí)我們可以通過顯微鏡觀察染色體的數(shù)量和結(jié)構(gòu)，來判斷染色體是否正常。

染色體（chromosome）是細(xì)胞分裂時(shí)DNA 存在的特定形式，DNA 被一種稱為組蛋白的蛋白質(zhì)緊密卷繞并被包裝成一個(gè)線狀結(jié)構(gòu)。

上圖為顯微鏡下觀察到的染色體

上圖為染色體模式圖

染色體整體的不同部位對(duì)顏料的著色能力不同，表現(xiàn)出顏色深淺不一，所以通過顯微鏡可以觀察到每條染色體不同區(qū)域的深淺條帶，這是區(qū)分23條不同染色體的基礎(chǔ)。

22號(hào)染色體

相關(guān)疾病

22號(hào)染色體三體

trisomy 22 (T22)

由于22-三體多引起早期的流產(chǎn)，因此產(chǎn)前的病例也非常少見。根據(jù)包括美國(guó)梅奧診所在內(nèi)的4個(gè)中心對(duì)2010～2015年期間的9例22-三體胎兒的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，羊水過少是最常見的超聲表現(xiàn)，在55%的患病胎兒中可觀察到。其次是頸項(xiàng)透明層厚度(nuchal translucency, NT)增厚及胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction, FGR)。此外還可出現(xiàn)心臟畸形、泌尿生殖系統(tǒng)異常、馬蹄內(nèi)翻足、胸腔積液等。

所有已報(bào)道的22-三體綜合征臨床表型匯總?cè)缦隆眯☆^畸形(microcephaly)、耳部異常(abnormal ears)、頸蹼(webbed neck)、心臟異常(cardiac ab-normalities)、指長(zhǎng)（long fingers）、腎缺如、腎臟發(fā)育不良(absent kidney, kidney dysplasia)、生長(zhǎng)遲緩(growth delay)、唇腭裂(cleft palate/lip)、智力障礙(mental retardation）、鼻梁扁平(flat nasal bridge)、尿道下裂(hypospadias)、肛門狹窄(anal stenosis)、小指內(nèi)彎(clinodactyly of fifth fingers)、指(趾)甲異常(abnormalfinger/toenails)、發(fā)紺(cyanosis)、耳前凹陷/皮贅(preauricular pits/tags)、耳前瘺(preauricular sinus)、肛門閉鎖/直腸異常(imperforate anus/rectal abnormalities)、血管畸形(vascular malformations)、胃腸道畸形(gastro-intestinal malformations)、癲癇發(fā)作(seizures)、肌張力低下(hypotonia)。其中最常見的為鼻梁扁平、耳廓異常、小頭畸形、先天性心臟病、泌尿生殖器異常及生長(zhǎng)限制，這些表型在許多常染色體三體綜合征中都可出現(xiàn)，并且由于活產(chǎn)胎兒病例太少，較難進(jìn)行表型偏好性的統(tǒng)計(jì)。

嵌合型22-三體綜合征的臨床表現(xiàn)和嵌合的比例有關(guān)，存活者可表現(xiàn)為不同程度的智力障礙、特殊面容、聽力喪失、卵巢衰竭、并指、偏側(cè)萎縮以及條紋狀色素沉著等。22號(hào)染色體三體嵌合病人的青春期發(fā)育及生育率，仍需積累大量數(shù)據(jù)。

Woods等(1994)報(bào)道了2例嵌合型22-三體女性患者有雙側(cè)條索狀性腺并且無法進(jìn)入正常的青春期發(fā)育

Wertelecki等(1986)報(bào)道1例嵌合型22-三體卵巢發(fā)育不良。

目前報(bào)道的存活的病例30余例，雖然嵌合型22-三體的大多數(shù)患者有認(rèn)知障礙，但也有認(rèn)知正常的報(bào)道。

Luisa等(2005)報(bào)道1例智力正常的5歲女童，其皮膚成纖維細(xì)胞染色體證實(shí)嵌合體臨床診斷∶47,XX,＋22/46,XX。身體右側(cè)的活檢顯示 25%的核分裂中有22-三體；左側(cè)有32%的嵌合比例，在其5歲左右的評(píng)估中，她的智商被確定為105(韋氏兒童智力量表-第四版)。有3名嵌合型22-三體綜合征患者評(píng)估智商得分在55～80。

2010年，Leclerc等報(bào)道了一例羊水及皮膚核型均為22號(hào)染色體三體嵌合、外周血核型為46,XX的病人，其產(chǎn)前超聲并無明顯異常，出生后也無發(fā)育遲緩，4歲時(shí)智力及發(fā)育正常，提示22號(hào)染色體三體嵌合病人的智力發(fā)育具有差異性，這可能與染色體三體嵌合部位及比例有關(guān)。

Dalal等(2013)總結(jié)了21例患者的細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)只有30%的患者是外周血嵌合型22-三體，89%的患者皮膚成纖維細(xì)胞為嵌合型22-三體，即單純的外周血核型檢測(cè)可能對(duì)診斷嵌合型22-三體不夠全面，需要結(jié)合其他組織進(jìn)行核型分析。

再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢

在多數(shù)情況下，22-三體的發(fā)生為生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過程中的隨機(jī)新發(fā)事件，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)不高。如果22-三體中存在22號(hào)染色體與近端著絲粒染色體13、14、15、21、22形成的羅伯遜易位，這有可能父母一方是羅伯遜易位的攜帶者，因此父母也需進(jìn)行染色體檢測(cè)，以明確染色體異常的來源。對(duì)于有22號(hào)染色體及其他近端著絲粒染色體非同源羅伯遜易位攜帶的夫妻，自然試孕的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高，可建議通過嘗試輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)及胚胎植入前基因檢測(cè)(preimplantation genetic testing，PGT)排除異常胚胎，獲得健康的后代。

22號(hào)染色體單親二體

單親異二體(heterodisomy，hetero-UPD)：兩條染色體來自同一親本的兩條同源染色體。

單親同二體(isodisomy，iso-UPD)：兩條染色體來自同一親本的同一染色體。

復(fù)合型單親二體(mix-UPD)：部分表現(xiàn)為單親同二體，部分表現(xiàn)為單親異二體。

片段性單親二體(seg-UPD)：染色體的一部分表現(xiàn)為UPD。

父源性和母源性UPD(22)臨床上少見，大多數(shù)母源性UPD都始于減數(shù)分裂異常導(dǎo)致三體自救而產(chǎn)生，大部分與母親年齡增加有關(guān)，多數(shù)情況下它與UPD(13)、UPD(21)一樣臨床表型正常，除非合并三體嵌合體。

母源性UPD(22)合并22-三體嵌合病例：JM de Pater等(1997)報(bào)道1例22三體嵌合病例。胎兒出現(xiàn)原因不明的嚴(yán)重宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和室間隔缺損。在妊娠37周絨毛膜絨毛取樣(chorionicvel-lussampling, CVS)發(fā)現(xiàn)所有細(xì)胞系的核型都為47,XX,＋22。同時(shí)在取自羊水的培養(yǎng)細(xì)胞中，只有十分之二的克隆是22-三體。足月分娩后，患兒表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、輕度畸形(心臟室缺、小下頜、耳前凹點(diǎn))。淋巴細(xì)胞呈核型正常的46,XX[50]核型；22號(hào)染色體均為母源性單親二體。使用熒光原位雜交法對(duì)胎盤分娩后的調(diào)查顯示，在14個(gè)位點(diǎn)活檢中僅有1個(gè)22三體細(xì)胞。在培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中，觀察到嵌合47，XX,＋22[7]/46,XX[25]?；純号R床隨訪最長(zhǎng)19個(gè)月。該病例的臨床表現(xiàn)是由三體細(xì)胞的存在而引起的，而不是由母源性UPD引起的。

再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢

據(jù)評(píng)估，在新生兒中，UPD發(fā)生頻率為1:2,000。最常出現(xiàn)在1號(hào)、4號(hào)、16號(hào)、21號(hào)、22號(hào)和X染色體；普通人群中母源UPD發(fā)生率為父源UPD的3倍。疑似遺傳疾病人群中，UPD發(fā)生率約為2:1,000 (0.2%)。已報(bào)道的UPD病例在 6、7、11、14 和 15 號(hào)染色體上最常見。由于UPD來源于父/母一方，若父/母22號(hào)染色體存在隱性遺傳病致病基因突變，則可能導(dǎo)致相應(yīng)疾病的發(fā)生。因此無論父源性還是母源性UPD(22)，患者通常臨床表型正常。臨床表現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)考慮是否合并低比例22-三體嵌合體，或母源性及父源性UPD(22)導(dǎo)致的隱性遺傳疾病基因純合性突變致病。故認(rèn)為孤立性的UPD(22)患者預(yù)后良好。

Ring chromosome 22

46,r(22)

Weleber 等于1968年首次報(bào)道r(22)，目前全球已報(bào)道近百例。r(22)通常是在胚胎發(fā)育早期由染色體末端斷裂并重新融合而成，在此過程中伴隨有遺傳物質(zhì)的丟失。

r(22)患者的臨床表型主要有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、語言發(fā)育缺失或遲緩、小頭畸形、肌張力低下、面容畸形、自閉癥等；此外還可能有上呼吸道感染、淋巴水腫、癲癇、心臟異常、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)問題、斜視等。

Mahajan等(2012)總結(jié)了17例r(22)患者的臨床表現(xiàn)，如下表

少數(shù)受累個(gè)體可無明顯異常表型(僅表現(xiàn)為原發(fā)性不孕不育、NF2風(fēng)險(xiǎn)增加)。

Zuccarello等(2010)總結(jié)了15例表現(xiàn)正常的r(12)攜帶者，如下表：

1994年，Nesslinger等首次報(bào)道SHANK3基因。SHANK3基因定位于22q13. 33，編碼突觸后密度結(jié)構(gòu)蛋白，該基因突變或基因劑量的改變均可引起神經(jīng)發(fā)育系統(tǒng)異常。目前已報(bào)道的由于SHANK3基因缺失而致病的患者有150多例，這些患者均有共同的表型，包括精神發(fā)育遲滯、嚴(yán)重的語言發(fā)育落后、肌張力低下、行為異常等。

22q13.3缺失綜合征

Phelan-McDermid 綜合征(PMS)(MIM#606232)也稱22q13.3缺失綜合征，是22號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端缺失導(dǎo)致的罕見遺傳性疾病， 是神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，顯性遺傳，發(fā)病率無明顯性別差異。

Ravnan等(2006)對(duì)11 688例發(fā)育障礙患者亞端粒重排的研究，發(fā)現(xiàn)22q13是僅次于1p36的第二常見亞端粒重排區(qū)。

1985年，Watt等首次報(bào)道了1名14歲PMS男患兒，其臨床表現(xiàn)為語言缺失、輕微畸形特征，嚴(yán)重智力障礙，被認(rèn)為是母源22號(hào)染色體臂間倒位使得減數(shù)分裂重組，導(dǎo)致22q12至22q末端缺失。

至今有超過1500例PMS患者，約0.5-2%的自閉癥和智力障礙為PMS患者。國(guó)外研究認(rèn)為94%的PMS患者具有孤獨(dú)癥譜系障礙，75%PMS有嚴(yán)重的智力障礙。

語言發(fā)育遲緩是PMS最為常見的癥狀，幾乎所有的PMS患者均存在語言發(fā)育障礙，表達(dá)性語言比接受性語言受到的影響更大，且語言交流能力存在差異。部分患者無法說話，一些患者可以說簡(jiǎn)單的單詞，部分患者可以用簡(jiǎn)單的句子交流，這種差異可能和缺失的大小有關(guān)。

新生兒肌張力降低是首個(gè)出現(xiàn)的臨床癥狀，會(huì)導(dǎo)致新生兒哭泣無力、頭部控制不良、喂養(yǎng)困難、反射減退(覓食反射、吞咽反射、握持反射、擁抱反射、吮吸反射)及運(yùn)動(dòng)里程碑延遲(翻滾、爬行、行走)等；肌張力降低可能在兒童和成人時(shí)期持續(xù)存在，粗大和精細(xì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力受影響的程度因部位和嚴(yán)重程度而異，但是患者的步態(tài)幾乎均會(huì)受到影響，包括跨閾步態(tài)、足趾著地行走導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)等，甚至無法行走。肌張力降低和神經(jīng)功能缺損可能導(dǎo)致PMS患者被誤診為腦癱，肌張力降低可能和更大的缺失相關(guān)。

對(duì)PMS患者的長(zhǎng)期隨訪提示，隨著年齡的增長(zhǎng)，語言發(fā)育遲緩、自閉癥、癲癇等癥狀會(huì)逐漸出現(xiàn)并呈緩慢加重，但其行走等運(yùn)動(dòng)能力及部分特征如大而豐滿的手、肌張力低下等則會(huì)逐漸改善。

羅舉語等(2022)總結(jié)了41例PMS患者，如下表，其臨床表現(xiàn)廣泛，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括發(fā)育遲緩、智力障礙、言語缺失或發(fā)育落后、癲癇、皮膚過熱或變紅、出汗減少、對(duì)觸摸過度敏感、痛覺減退、蛛網(wǎng)膜囊腫、低肌張力減退、步態(tài)異常、孤獨(dú)癥譜系障礙、睡眠障礙、發(fā)育倒退等；畸形特征主要有小頭癥(頭小畸形)、巨頭癥、稀疏眉毛、長(zhǎng)睫毛、眼距過寬、寬鼻梁、蒜頭鼻、耳畸形(耳大)等；其他表現(xiàn)為胃食管反流、腹瀉或便秘、生殖器異常、濕疹、免疫缺陷、反復(fù)上呼吸道感染、聽力損失、先天性心臟缺陷、腎功能障礙、哮喘等。

在文獻(xiàn)中，有6項(xiàng)研究報(bào)道了PMS患者有大腦結(jié)構(gòu)異常，平均發(fā)生率為25% (58/233)，如小腦蚓部發(fā)育不全，胼胝體薄，腦白質(zhì)異常等。Tabet等(2017)研究中，23例有腦結(jié)構(gòu)異常(65.7%)。

PMS的主效基因于2001年被Bonaglia等闡明，其劑量敏感的特征也進(jìn)而被證實(shí)。22q13缺失可分為末端型、中間型和其他罕見類型。

75%的患者為單純性22q13區(qū)的末端或中間缺失，末端缺失大多數(shù)(約73%, Sarasua et al 2014)發(fā)生在父源性22號(hào)染色體。

引起PMS的22q13.3缺失片段大小長(zhǎng)短不一，短缺失可小于100kb，最長(zhǎng)可延伸至大于9Mb。染色體片段缺失包括簡(jiǎn)單缺失(~70%)、不平衡易位、環(huán)狀染色體形成(~7%)或涉及其他22號(hào)染色體結(jié)構(gòu)重排等。幾乎所有的缺失片段都涉及SHANK3基因，絕大多數(shù)缺失為新發(fā)的。

基因型與表型研究表明，涉及SHANK3基因缺失的表型外顯率幾乎100%，染色體片段缺失的大小與臨床表現(xiàn)多樣性和/或嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，如與新生兒低肌張力、發(fā)育遲緩、畸形特征、言語能力、孤獨(dú)癥相關(guān)的社交障。此外，末端缺失較小的患者可能比缺失較大的患者發(fā)育更好有研究表明，缺失所包含的額外基因也有助于表型表達(dá)。但是，不同文獻(xiàn)之間基因型與表型研究結(jié)果仍未達(dá)成共識(shí)。

近年來，隨著大規(guī)模的測(cè)序技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，SHANK3基因點(diǎn)突變引起的PMS患者不斷被檢測(cè)出來。在Nevado等(2022)研究中，大多數(shù)為微缺失(189/210,90%)，21例為SHANK3基因變異(10%)。

研究發(fā)現(xiàn)，由點(diǎn)突變引起的SHANK3單倍劑量不足以導(dǎo)致一系列與PMS相關(guān)的癥狀，且與片段缺失的患兒相比，SHANK3點(diǎn)突變患兒言語障礙和運(yùn)動(dòng)障礙更輕，提示其他基因缺失也參與了PMS的病因?qū)W。

已有文獻(xiàn)報(bào)道，淋巴水腫只存在于大于10歲且缺失大于4.3Mb的患者中，提示淋巴水腫可能與年齡相關(guān)。

羅繼航等(2018)報(bào)道兩例22q13區(qū)域分別出現(xiàn)69kb和587kb的雜合缺失，認(rèn)為患兒臨床表現(xiàn)與缺失片段的長(zhǎng)度相關(guān)，大片段的缺失涉及多個(gè)致病基因，常與明顯的結(jié)構(gòu)畸形和更為嚴(yán)重的臨床表型相關(guān)；小片段的缺失通常為末端的小缺失，其臨床表現(xiàn)包括嚴(yán)重的認(rèn)知障礙、語言和交流障礙、肌張力低下等。

SHANK3基因

SHANK3基因是SHANK突觸骨架蛋白家族的一員，長(zhǎng)度約59 kb，包含 22個(gè)外顯子，富含GC序列(GC含量69%)，主要編碼位于興奮性突觸上的支架蛋白(scaffolding protein)。在大腦中，SHANK3蛋白主要表達(dá)在興奮性神經(jīng)元的突觸后致密區(qū)(postsynaptic density, PSD)，是參與構(gòu)成PSD復(fù)合體的主要成分，PSD對(duì)于谷氨酸受體功能的調(diào)節(jié)和突觸可塑性有重要意義。

SHANK3編碼蛋白與神經(jīng)生長(zhǎng)素共同參與了突觸后結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，尤其是與社交、語言相關(guān)的突觸結(jié)構(gòu)通路，進(jìn)而導(dǎo)致突觸功能異常和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常。單一拷貝的SHANK3可以導(dǎo)致語言和社交障礙。多項(xiàng)研究表明，SHANK3 的單倍劑量不足是22q13缺失綜合征的重要病因。

22q13重復(fù)

單純性22q13重復(fù)相當(dāng)罕見，目前僅20余例報(bào)道。

Magri等(2015)總結(jié)了10例2q13重復(fù)患者，共同的臨床表型有精神發(fā)育遲緩、身材矮小、小頭畸形、異常面容等。如下表：

Johannessen等(2019)總結(jié)了28例2q13重復(fù)患者，共同的臨床表型有智力障礙、輕度畸形特征，發(fā)育遲緩，行為問題，癲癇、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、雙相情感障礙，精神分裂癥、ASD，如下表。