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原創(chuàng) 趙向府 Functional MediC 功能醫(yī)學(xué) 2024-04-17 17:31 北京 
現(xiàn)代社會心腦血管疾病已經(jīng)成為威脅人類健康壽命的第一大殺手，而動脈粥樣硬化是心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)和主要的危險因素，所以預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管疾?。?/span>ASCVD）是降低心血管疾病死亡率的重中之重。
目前臨床治療關(guān)注的重點是血脂達(dá)標(biāo)，主要的干預(yù)手段是降脂藥物，甚至認(rèn)為膽固醇下降越多越好。而實際上膽固醇是否越低越好？膽固醇降下來是否就可以達(dá)到預(yù)防和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展的目的？本系列內(nèi)容從生理的角度與大家分享動脈粥樣硬化發(fā)生的機制，強化降脂治療可能的風(fēng)險及功能醫(yī)學(xué)對高脂血癥和動脈硬化干預(yù)的原則和方法。如圖（1）所示，根據(jù)2019年中國心血管健康與疾病報告推算，我國心血管疾病的現(xiàn)患人數(shù)達(dá)到了3.3億，占慢病死亡總數(shù)的45%。而全球冠心病引起的死亡占總死亡的31%。該數(shù)據(jù)說明我國冠脈粥樣硬化的患病率、死亡率遠(yuǎn)高于全球平均水平。 如圖（2）所示，自2000年起，美國心血管疾病的死亡率開始呈下降趨勢。而我國自2005年起，冠心病死亡率呈持續(xù)上升趨勢，且農(nóng)村大于城市。1950年代左右，美國心血管發(fā)病率、死亡率達(dá)到高峰，而目前美國心血管死亡率已下降有50%，其管理經(jīng)驗、干預(yù)靶點、治療手段等值得借鑒。AHA /ACC膽固醇異常及動脈粥樣硬化性 心血管疾病風(fēng)險管理指南 
圖（3）2018年美國心臟協(xié)會發(fā)布的膽固醇管理指南相關(guān)內(nèi)容要點指南指導(dǎo)的一級預(yù)防：年齡為20-75歲； ▲ 強調(diào)整個生命周期堅持有利于心臟的健康生活方式；▲ 心臟健康的生活方式可以降低所有年齡階段的ASCVD風(fēng)險，延緩年輕人群發(fā)展危險因素的進程，也是代謝綜合征的預(yù)防治療策略；▲ 心臟健康生活方式包括：抗動脈硬化飲食、控制體重、規(guī)律鍛煉、戒煙；▲ 對于20-39歲人群，評估終生風(fēng)險以減少危險因素；▲ 根據(jù)風(fēng)險類別設(shè)定LDL-C和非LDL-C靶目標(biāo)。指南指導(dǎo)的二級預(yù)防：年齡≤75歲； ▲ 強調(diào)高強度或最大耐受劑量的他??；▲ 如膽固醇指數(shù)仍不達(dá)標(biāo)（LDL-C大于1.8mmol/L，nonHDL -C＞2.6mmol/L），加用依折麥布或PCSK9抑制劑；除他汀外，指南中還提到了另外兩種降膽固醇藥物，一個是抑制腸道膽固醇吸收的依折麥布，另一個是PCSK9抑制劑。 圖（4）LDL在肝臟中的清除 如圖（4）所示，正常情況下，外周膽固醇運送到肝臟進行代謝清除，須與受體結(jié)合后進入肝臟。肝臟存在的LDL受體，在LDL與受體結(jié)合進入肝細(xì)胞后，被吞噬入囊泡內(nèi)進行降解。降解之后LDL-C受體可再循環(huán)到肝細(xì)胞的表面，再次結(jié)合LDL-C。但人體內(nèi)存在一種可降解LDL受體的酶，稱為PCSK酶。該酶會導(dǎo)致人體內(nèi)的低密度膽固醇不能被及時清除。因此科學(xué)家研制出一種新的生物制劑，稱為PCSK9抑制劑。它可以與PCSK9酶特意結(jié)合，抑制其活性，減少LDL受體的降解，使LDL受體可以重復(fù)利用，增加低密度膽固醇的清除速度。圖（5）臨床常用的降脂藥物的作用強度 臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在強調(diào)血脂達(dá)標(biāo)來預(yù)防動脈硬化和心臟病時，有50%導(dǎo)致猝死的心臟病發(fā)作發(fā)生在膽固醇正常的患者中。說明膽固醇并不是導(dǎo)致心臟病發(fā)作的唯一危險因素。越來越多的研究證明，他汀類藥物在臨床應(yīng)用中有多種副作用，且如果膽固醇過低，會對身體造成多種危害。 圖（6）他汀類藥物作用機制
膽固醇是人體內(nèi)孕烯醇酮、孕酮、雌激素、雄激素、皮質(zhì)醇、維生素D維生素K2、輔酶Q10、膽鹽等的前體。因此盲目降低膽固醇或膽固醇過低會導(dǎo)致以上物質(zhì)合成不足，引起相對應(yīng)的生理失衡：▲ 孕酮、雌激素平衡失調(diào)導(dǎo)致：? 月經(jīng)周期紊亂、不孕不育；PMS、痛經(jīng)；▲ 維生素D/K不足導(dǎo)致： ▲ 輔酶Q10缺乏導(dǎo)致： ? 心力衰竭、精子活力下降、抑郁、偏頭痛、神經(jīng)退行性病變等。▲ 膽鹽不足導(dǎo)致： 同時，許多研究證明，LDL-C、膽固醇過低，本身也會對身體產(chǎn)生不利影響，例如： ▲ TC<140mg/dl或LDL-C<60-70mg/dl可抑制下游膽固醇產(chǎn)生； ▲ LDL-C<70mg/dl與主要心血管事件較高風(fēng)險有關(guān)；▲ LDL-C<60mg/dl時NO生成逐漸喪失，內(nèi)皮功能障礙增加；▲ 他汀類藥物在降低LDL顆粒數(shù)（或APOB）中無效，通常不會有益的增加LDL的大小；▲ 他汀類藥物可能達(dá)到其LDL-C靶目標(biāo)，但繼續(xù)可致動脈硬化的低密度脂蛋白顆粒數(shù)（LDL-P）的數(shù)目增加；（導(dǎo)致動脈硬化的風(fēng)險和LDL的總體濃度是不平行的，決定動脈硬化風(fēng)險大小的重點是低密度脂蛋白顆粒數(shù)和顆粒大小，本系列文章第二期會進行詳細(xì)的講解）；▲ 有些專家建議TC應(yīng)該>100+年齡。降脂藥物的應(yīng)用會導(dǎo)致人體內(nèi)多種營養(yǎng)元素的消耗，例如：輔酶Q10、生育酚（即：維生素E）、Omega-3脂肪酸（在人體內(nèi)起到很好的抗炎作用）、維生素D、K2、A等脂溶性維生素、微量元素鐵、硒、銅、鋅等；同時，降脂藥物的應(yīng)用還會影響左旋肉堿和肌酸的合成，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙。 因此在治療的過程中，如不及時補充消耗的營養(yǎng)元素，則可能會導(dǎo)致副作用出現(xiàn)。例如：他汀類藥物可能導(dǎo)致冠狀動脈鈣化，這可能與其抑制維生素D、K的合成、消耗體內(nèi)維生素D、K有關(guān)，從而造成鈣的異位沉積。且因他汀類藥物可抑制輔酶Q10、肉堿等的合成，產(chǎn)生線粒體毒性，從而損害心肌、血管平滑肌及骨骼肌的功能，進而導(dǎo)致心力衰竭。而某些個體本身存在的維生素D不足、線粒體能量代謝差，在使用他汀類藥物時就會出現(xiàn)各種副作用，例如：肝酶升高、肌肉酸痛、運動耐力下降、激酶升高、嚴(yán)重的橫紋肌溶解等。因此，他汀類藥物的普遍使用可能會矛盾地加劇困擾現(xiàn)代世界的心力衰竭和動脈粥樣硬化的流行，及冠狀動脈鈣化的發(fā)生發(fā)展。2018年《AHA/ACC膽固醇管理指南》中首次提到推薦對40-75歲成年人參考動脈鈣化的評分來決定是否使用他汀藥物。如果評分為0，可不用或者延遲他汀治療；如果評分為1-99，則支持使用他汀，尤其是對于＞55歲的人群；如果評分＞100，則推薦應(yīng)用他汀，除非臨床醫(yī)生和患者的風(fēng)險討論結(jié)果為推遲治療。矛盾的是，2015年發(fā)表在美國心臟病學(xué)雜志上的一篇論文稱，他汀藥物會促進冠狀動脈粥樣硬化鈣化，獨立于其斑塊消退效應(yīng)。但實際上，這些發(fā)現(xiàn)為他汀類藥物如何在對斑塊消退的影響之外穩(wěn)定斑塊提供了見解。 動脈斑塊如果較為不穩(wěn)定，則容易因斑塊意外破裂/脫落，導(dǎo)致急性冠脈事件。因此他汀類藥物促進冠脈鈣化的作用，可能反而起到穩(wěn)定斑塊的作用，進而可能會減少急性心血管事件的發(fā)生。 圖（7）他汀長期應(yīng)用可能的風(fēng)險關(guān)于他汀預(yù)防心臟事件的有效性研究文獻中，經(jīng)常提及的相對風(fēng)險的下降較高。但對個體而言，絕對風(fēng)險的下降才是使用他汀藥物的主要目的。如圖（8）所示，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀，心臟病的相對風(fēng)險下降為29%，高劑量他汀則可使相對風(fēng)險下降達(dá)到43%。而如果血脂不干預(yù)，心臟病患病率或心臟事件發(fā)生率，即：絕對風(fēng)險為7.5%。如果應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀，則絕對風(fēng)險下降為5.5%，即：每100人中，僅可降低2個人的心血管事件發(fā)生概率。如果應(yīng)用高劑量他汀，則絕對風(fēng)險下降為4.5%，即：每100人中，僅可降低3個人的心血管事件發(fā)生概率。由此說明，他汀預(yù)防心臟事件的有效性相對較低。5. 其他非藥物干預(yù)/預(yù)防心臟疾病的有效性 ▲ 每天飲用茶(綠茶或紅茶)：降低10%-20%冠心病和中風(fēng)； ▲ 養(yǎng)貓：降低30%心血管死亡風(fēng)險和中風(fēng)；▲ 每天吃黑巧克力：降低45-77%ASCVD的風(fēng)險。以上數(shù)據(jù)說明，應(yīng)用非藥物干預(yù)/預(yù)防心臟疾病的有效性遠(yuǎn)高于藥物的作用。因此，臨床醫(yī)生在臨床應(yīng)用降脂藥物時須同時關(guān)注以下事項： ▲ 鼓勵所有血脂異?；颊卟扇〗】瞪罘绞?，不提倡過分嚴(yán)格的控制飲食、膽固醇和快速減輕體重； ▲ 多數(shù)患者使用中-低劑量的他汀類降脂藥物治療即可血脂達(dá)標(biāo)，應(yīng)避免大劑量使用；▲ 由于腫瘤是老年人常見病，對于他汀類藥物用藥后膽固醇水平急劇降低的患者，應(yīng)注意排除合并腫瘤的可能；▲ 合理、謹(jǐn)慎選擇合用藥物，減少藥物之間的相互作用；▲ 個性化評估降脂治療的風(fēng)險與獲益比，以到達(dá)更好的治療效果。趙向府 內(nèi)分泌科醫(yī)生 臨床醫(yī)學(xué)碩士 北京和潤診所功能醫(yī)學(xué)中心醫(yī)生 美國功能醫(yī)學(xué)研究院（IFM） 會員及認(rèn)證醫(yī)生 美國抗衰老協(xié)會（A4M）會員及認(rèn)證醫(yī)生ABAARM 北京整合醫(yī)學(xué)學(xué)會功能醫(yī)學(xué)分會常務(wù)委員 中國抗衰老促進會功能醫(yī)學(xué)分會常務(wù)委員 原首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院內(nèi)分泌科主治醫(yī)師 研究領(lǐng)域 內(nèi)分泌及代謝性疾病 功能醫(yī)學(xué)為手段的慢病與亞健康調(diào)理 荷爾蒙替代、再生醫(yī)學(xué)與抗衰老 THE END 本公眾號/網(wǎng)站（Functional MediC 功能醫(yī)學(xué)）提供的信息僅供醫(yī)療健康專業(yè)人士參考，并不意味著可取代您的醫(yī)生或其他健康專業(yè)人士提供的醫(yī)療或健康建議。您不應(yīng)使用本文所含信息診斷或治療健康問題或疾病，或開具任何藥物處方。本網(wǎng)站/公眾號發(fā)布的信息已引用科學(xué)研究（人類、動物或體外）、臨床經(jīng)驗或傳統(tǒng)療法，所分享的信息結(jié)果不適用于所有個體。關(guān)于您的健康問題以及在使用任何補充劑或改變處方藥之前，請咨詢您的醫(yī)生、健康管理師或藥劑師。本公眾號文章版權(quán)歸原作者及本平臺經(jīng)營主體共同所有。 |
