藥物學(xué)習(xí)-降脂藥依洛尤單抗

神經(jīng)內(nèi)科護(hù)理學(xué) 2024-04-05 發(fā)布于北京

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我國人群血脂管理的標(biāo)準(zhǔn)方案仍然是健康生活方式和中等強(qiáng)度他汀類藥物。

對他汀效果不理想或者不耐受患者也有多種治療選擇，可聯(lián)合使用非他汀類降脂藥物如膽固醇吸收抑制劑或 PCSK9 抑制劑等。最近有研究表明，中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布有更高的 LDL-C 達(dá)標(biāo)率和更好的耐受性，療效和安全性更好。對于超高?；颊咭部煽紤]直接采用他汀類藥物聯(lián)合 PCSK9 抑制劑。另外有研究顯示，提早使用 PCSK9 單抗可更早和更顯著降低 ASCVD 風(fēng)險，且長時間使用具有良好的安全性。

PCSK9

全稱前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型，在2003年被發(fā)現(xiàn)，此后研究證實PCSK9與人體內(nèi)膽固醇含量相關(guān)，PCSK9缺失人群的LDL水平低40%，心臟病發(fā)病率低88%。2007年美國安進(jìn)公司率先解析PCSK9晶體結(jié)構(gòu)，試驗證實PCSK9通過與 LDL-R緊密結(jié)合而發(fā)揮作用。2017年，兩款PCSK9抑制劑抗體藥物，賽諾菲的阿利西尤單抗Alirocumab和安進(jìn)的依洛尤單抗Evolocumab，先后分別被FDA（美國）和EMA（歐盟）批準(zhǔn)上市。我國也先后批準(zhǔn)了這兩種藥物，我們今天來介紹依洛尤單抗。

依洛尤單抗

商品名瑞百安（Repatha），于2018年7月在中國獲批，成為首個治療成人或12歲以上青少年純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）的PCSK9抑制劑。2019年1月，瑞百安獲批新適應(yīng)癥：用于已有動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的成人患者，降低發(fā)生心肌梗死、卒中以及冠脈血運(yùn)重建的風(fēng)險。此次批準(zhǔn)，使瑞百安成為中國市場第一種可用于該適應(yīng)癥的PCSK9抑制劑。2019年11月，瑞百安獲批更廣泛的適應(yīng)癥：成為中國首個獲批用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥[HeFH]）和混合型血脂異?；颊叩腜CSK9抑制劑。

依洛尤單抗目前尚未國產(chǎn)替代。

依洛尤單抗

其他名稱:

瑞百安

劑型:

注射液

適應(yīng)證:

1. 降低心血管事件的風(fēng)險：
在已有動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脈血運(yùn)重建的風(fēng)險。
可以與最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合用藥，伴隨或不伴隨其他降脂療法，或者在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。

2. 原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常：
可作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族）或混合型血脂異?；颊叩闹委煟越档偷兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）水平。
在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達(dá)到 LDL-C 目標(biāo)的患者中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，或者在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。

3. 純合子型家族性高膽固醇血癥：
用于成人或 12 歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。
可與飲食療法和其他降低密度脂蛋白（LDL）的治療（例如他汀類藥物、依折麥布、LDL 分離術(shù)）合用，用于患有純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）且需要進(jìn)一步降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者。

用法與用量:

皮下注射：使用一次性預(yù)充式自動注射器，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、紅腫或變硬的部位通過皮下注射給予瑞百安。使用請詳細(xì)閱讀瑞百安自動注射筆說明書。

對于已確定的心血管疾病成人患者或用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜含子家族性和非家族性）或混合型血脂異常的成人患者，皮下給藥劑量為 140 mg 兩周 1 次或 420 mg 每月 1 次。

對于純合子型家族性高膽固醇血癥( HoFH) 患者，推薦瑞百安皮下給藥劑量為 420 mg 每月 1 次。鑒于對治療的應(yīng)答取決于 LDL-受體功能的水平，應(yīng)在瑞百安給藥 4-8 周后檢測 HoFH 患者的 LDL-C 水平。

藥理作用:

藥效學(xué)：
該藥物一種人單克隆免疫球蛋白G2（IgG2），針對人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）。該藥與PCSK9結(jié)合，抑制循環(huán)PCSK9與低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR）的結(jié)合，從而阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，使得LDLR可重新循環(huán)回至肝細(xì)胞表面。通過抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合，瑞百安增加了能夠清除血液中的LDL的LDLR的數(shù)量，從而降低LDL-C水平。

藥動學(xué)：
吸收：健康成年人單次皮下劑量140mg或420 mg，在3～4天達(dá)到中位峰血清濃度，和估算的絕對生物利用度是72%；分布：單次420 mg靜脈劑量后，均數(shù)(SD)穩(wěn)態(tài)分布容積估算是3.3(0.5) L；代謝和消除：觀察到兩個消除相。在低濃度，消除是主要地通過飽和結(jié)合至靶點(PCSK9)，而在較高濃度的消除主要是通過非飽和蛋白水解途徑。消除半衰期11至17天。

不良反應(yīng):

常見不良反應(yīng)：鼻咽炎，上呼吸道感染，類流感，背痛，和注射部位局部反應(yīng)。

過敏反應(yīng)：曾發(fā)生皮疹和蕁麻疹，如發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的體征或癥狀，終止用治療。

禁忌癥:

有對本品嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史患者禁用。

特殊人群

在所有已獲批的人群中，依洛尤單抗的藥代動力學(xué)不受年齡、性別、種族或肌酐清除率的影響。依洛尤單抗的暴露水平隨著體重增加而降低。這些差異不具有臨床意義。

腎功能不全患者: 由于已知單克隆抗體不會通過腎臟途徑清除，腎功能預(yù)計不會影響依洛尤單抗的藥代動力學(xué)。在嚴(yán)重腎功能不全或接受血液透析的終末期腎病(ESRD) 患者中 PCSK9 水平的降低與腎功能正常的患者相似。

肝功能不全患者: 與健康患者相比，輕度或中度肝功能不全患者 140 mg 依洛尤單抗單次皮下給藥后，觀察到平均 C_max降低 20-30%，平均 AUC 降低 40-50%；但是，這些患者無需調(diào)整劑量。

妊娠: 尚未研究妊娠對依洛尤單抗的影響數(shù)據(jù)。部分動物實驗顯示，孕期用藥，幼猴的體液免疫收到抑制。目前建議，除非臨床需要，否則不應(yīng)在孕期使用。

藥物相互作用:

⑴尚未開展正式的瑞百安藥物相互作用研究。
⑵在臨床試驗中對他汀類藥物與本品的藥代動力學(xué)相互作用進(jìn)行了評價。在合并使用他汀類藥物的患者中，觀察到本品清除率上升大約20%。這一升高作用部分由他汀類藥物升高PCSK9濃度引起，這對本品對脂類的藥效學(xué)作用無不良影響。合并使用本品時無須調(diào)整他汀類藥物劑量。
⑶尚未對本品與他汀類藥物和依折麥布以外降脂藥物之間的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相互作用進(jìn)行研究。

給藥說明:

注意詳細(xì)閱讀瑞百安自動注射筆說明書。
⑴使用前對患者和/或護(hù)理人員對如何準(zhǔn)備和給予瑞百安提供適當(dāng)訓(xùn)練，按照使用指導(dǎo)，包括無菌術(shù)。指導(dǎo)患者和/或護(hù)理人員他們每次使用瑞百安閱讀和遵循指導(dǎo)。
⑵用前，放至室溫，但不少于30分鐘。不要用任何其它方法加溫。
⑶給藥前肉眼觀察有無顆粒和變色。如溶液是云霧狀或變色或含顆粒不要使用。
⑷利用單次使用預(yù)裝注射器或單次使用預(yù)裝自動注射器通過皮下注射至沒有觸痛，瘀傷，紅，或硬皮腹部，大腿，或上臂給予本品。
⑸不要在相同注射部位與其它可注射藥物共同給藥。
⑹每次注射輪轉(zhuǎn)注射部位。