具有藥理活性的天然黃酮類化合物，因其生理特性如抗氧化、抗炎癥、抗衰老、抗菌、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)、抗輻射和抗腫瘤等而在醫(yī)療目的上得到了指數(shù)級(jí)增長的科學(xué)研究。柑橘類水果中發(fā)現(xiàn)的黃酮類化合物桔皮素的抗腫瘤特性。桔皮素已在多種癌細(xì)胞株中表現(xiàn)出對(duì)癌癥某些標(biāo)志的抗性，例如抗增殖、凋亡細(xì)胞、抗炎癥、抗轉(zhuǎn)移、抗血管生成、抗氧化、調(diào)節(jié)腫瘤抑制基因表達(dá)和表觀遺傳調(diào)控等。

從這個(gè)角度來看，天然產(chǎn)物在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用對(duì)抑制耐藥機(jī)制起到了關(guān)鍵作用，因此在針對(duì)腫瘤的新型遺傳毒性治療方法的尋找中具有最重要的意義。這些產(chǎn)物使得我們能夠開發(fā)出更有效、副作用更少的策略性組合治療方案用于治療各種類型的癌癥。

此外，它們還提升了我們對(duì)癌細(xì)胞的防御和耐藥機(jī)制的理解。腫瘤細(xì)胞中基因表達(dá)的改變與遺傳和表觀遺傳事件息息相關(guān)。通過DNA甲基化、核小體重塑、組蛋白修飾和非編碼microRNA而進(jìn)行的異常表觀遺傳修飾在腫瘤初始化和不受控制的細(xì)胞進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。對(duì)能夠恢復(fù)或抑制這些異常表觀遺傳修飾的藥物的理解和發(fā)現(xiàn)，代表了在癌癥控制手段方面的一個(gè)重大進(jìn)步。

在這個(gè)背景下，天然酚類化合物在抗癌藥物研究中獲得了重要地位。在植物和水果中發(fā)現(xiàn)的這些化合物被描述為在癌癥治療中調(diào)節(jié)DNA甲基化、組蛋白修飾和microRNA的強(qiáng)效表觀遺傳藥物。它們?cè)谂c化療藥物甚至是與其他天然化合物聯(lián)合使用時(shí)都能具有效果。這些發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了新型抗癌治療策略的研究與發(fā)展。本文旨在概述在各種科學(xué)研究中證明的黃酮類化合物的主要抗癌特性，并在其中重點(diǎn)關(guān)注桔皮素。

從結(jié)構(gòu)上看，黃酮類化合物在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中有十五個(gè)碳（C6-C3-C6），由兩個(gè)苯環(huán)（A和B）通過一個(gè)雜環(huán)吡喃環(huán)（C）（2-苯基-1,4-苯并吡喃）相連（圖2）。

這些具有生理活性的化合物表現(xiàn)出許多生理特性，包括抗氧化、抗病毒、抗真菌、抗菌、抗炎癥、抗糖尿病、抗肥胖、抗突變、心臟保護(hù)和抗癌?？紤]到其抗癌活性，對(duì)黃酮類化合物的重要性的認(rèn)識(shí)使人們致力于闡明其抗腫瘤效應(yīng)的分子和細(xì)胞機(jī)制。

線粒體活動(dòng)產(chǎn)生的適度的活性氧（ROS）作為氧化還原信號(hào)分子，在生長、分化和細(xì)胞增殖途徑中起作用。然而，過量的ROS會(huì)引發(fā)DNA突變、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷，并刺激前癌性信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而促進(jìn)癌變過程。與非腫瘤細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)條件相比，腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中具有顯著較高的ROS水平。

然而，過量的ROS對(duì)癌細(xì)胞有害，可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于ROS的升高可以觸發(fā)癌細(xì)胞的凋亡，以調(diào)節(jié)ROS水平的治療策略已顯示出抗癌藥物的有效性。在這方面，黃酮類化合物被描述為在非腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出抗氧化生物活性，并通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激表現(xiàn)出促氧化活性，從而抑制細(xì)胞增殖信號(hào)，壓制促炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)凋亡、壞死和自噬的激活。

研究表明，卵巢癌細(xì)胞經(jīng)黃酮類化合物芹菜素、芹菜素和槲皮素處理后，對(duì)比未處理對(duì)照細(xì)胞ROS水平呈依賴性增加，從而激活內(nèi)源性凋亡途徑、細(xì)胞周期阻滯和抗侵襲。同樣，黃酮類化合物槲皮素通過正調(diào)節(jié)ROS水平在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

為了實(shí)現(xiàn)過度細(xì)胞生長，癌細(xì)胞會(huì)重新編程其能量代謝。這種重新編程與腫瘤細(xì)胞的維持和侵襲性直接相關(guān)。谷胱甘肽是一種廣泛存在于真核細(xì)胞中的內(nèi)源性抗氧化三肽（GSH），可以清除ROS。低水平的GSH會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡。

在這個(gè)方向上，有研究表明桔皮素能夠通過抑制細(xì)胞內(nèi)GSH耗竭來減少肝細(xì)胞氧化應(yīng)激，避免向肝癌轉(zhuǎn)變。類似地，在經(jīng)桔皮素處理的順鉑誘導(dǎo)的大鼠肝損傷中，觀察到對(duì)細(xì)胞氧化應(yīng)激的保護(hù)活性，并且還觀察到抗氧化防御增加，GSH水平升高。因此，這種黃酮類化合物能夠減輕細(xì)胞壓力并恢復(fù)抗氧化防御系統(tǒng)。

黃酮類化合物對(duì)DNA的分子保護(hù)作用降低了致癌物質(zhì)引起的損傷，促進(jìn)細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性，使得治療腫瘤的策略得以發(fā)展。

盡管文獻(xiàn)中描述了黃酮類化合物的抗癌功效，但由于這些化合物難溶于水，它們的藥理活性可能受到限制。由于吸收效率低下，它們的化療增敏效果可能會(huì)降低。為了克服這個(gè)缺點(diǎn)，基于納米載體的傳遞系統(tǒng)已經(jīng)被開發(fā)，旨在改善癌癥治療中藥物的生物利用度和吸收性。此外，這種傳遞系統(tǒng)可以使用更低劑量的黃酮類化合物，從而降低了非腫瘤細(xì)胞的毒性風(fēng)險(xiǎn)。

柑橘類水果皮中含有黃酮類化合物桔皮素（5,6,7,8,4′-五甲氧基黃酮）。桔皮素通過針對(duì)與癌癥相關(guān)的細(xì)胞過程，如致癌物質(zhì)活化、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控、炎癥和血管生成等，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中展示了其潛在的抗癌活性。桔皮素具有藥理學(xué)特性，如抗增殖、抗浸潤、抗轉(zhuǎn)移，并且可以誘導(dǎo)特定癌癥細(xì)胞的凋亡（圖3）。實(shí)驗(yàn)中分子水平的分析主要集中于探索和闡明其作用所涉及的細(xì)胞途徑，進(jìn)一步增強(qiáng)它們的化療潛力。

Yumnam等人使用蛋白質(zhì)組學(xué)方法研究了桔皮素對(duì)人胃癌細(xì)胞系的影響。他們觀察到桔皮素的處理抑制了與細(xì)胞遷移、增殖、化療抵抗、凋亡抑制和分化相關(guān)的不良預(yù)后標(biāo)志物（PKCs、MAPK4、PI4K、PARP14）的活性。值得注意的是，該研究還揭示了PKC家族作為一種新的胃癌生物標(biāo)志物的重要性，因?yàn)槠渲幸粏TPKCε的過表達(dá)被桔皮素處理所抑制，最終在胃細(xì)胞系中誘導(dǎo)了凋亡。這些發(fā)現(xiàn)突出了PKC家族是一種有潛力的標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，可用于加強(qiáng)桔皮素對(duì)胃癌的治療。

膠質(zhì)瘤是大腦腫瘤的主要起源，具有高死亡率、浸潤性生長和早期檢測(cè)率低的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，桔皮素在誘導(dǎo)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞死亡方面展示了潛在的抗腫瘤效應(yīng)。桔皮素處理能夠積極調(diào)節(jié)PTEN基因和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，并引發(fā)G2/M期細(xì)胞周期阻滯和凋亡。這表明桔皮素可以作為治療GBM的化學(xué)預(yù)防劑。這個(gè)實(shí)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了研究桔皮素在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的抗腫瘤活性的重要性。

順鉑（cisplatin）是一種常用的化療藥物，可用于治療多種人類癌癥。其通過在腫瘤細(xì)胞中引起DNA損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，具有治療效果。但是，其副作用包括腎功能問題、免疫力下降、胃腸問題、出血和聽力受損等，限制了其適用性和有效性。在大鼠順鉑引起的急性肝損傷中使用桔皮素，顯示了對(duì)這些組織病理學(xué)畸形的保護(hù)作用，表明其能抑制順鉑治療的副作用。

當(dāng)結(jié)腸癌細(xì)胞經(jīng)桔皮素處理后，抑制蛋白的表達(dá)增加，提高腫瘤抑制蛋白水平，隨后抑制CDK，表現(xiàn)出重要的抗癌作用。

考慮到桔皮素對(duì)不同腫瘤特征在各種癌癥中所表現(xiàn)出的特性，其作為一種有前途的藥物，將成為抗癌治療策略的發(fā)展方向。

黃酮類化合物在癌癥治療的優(yōu)化和新藥開發(fā)中具有生物潛力、生物利用度高、成本效益好以及副作用小等優(yōu)勢(shì)，因此被視為有前景的細(xì)胞毒性抗癌化合物。在柑橘類黃酮中，桔皮素對(duì)細(xì)胞增殖表現(xiàn)出抗腫瘤活性。此外，當(dāng)與一些已經(jīng)應(yīng)用于癌癥治療的傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，它還協(xié)同促進(jìn)了減少副作用和提高產(chǎn)量的改善。為了提供更為可靠的關(guān)于黃酮類化合物抗腫瘤活性的科學(xué)知識(shí)，需要進(jìn)一步研究劑量、生物利用度、療效和安全性，以確立這些有前景的抗癌治療藥物的臨床應(yīng)用。