明明（化名）現(xiàn)在6個月大，已經(jīng)會獨(dú)坐了。看著寶寶一天一天長大，是父母最欣慰的事?？勺罱髅鞯膵寢寘s遇到煩心事。原來，明明身上不知何時起了很多紅色皮疹，家長以為是普通過敏，觀察一段時間也沒有消退，帶來皮膚科就診，做了皮膚活檢后，病理結(jié)果提示朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）。

還有一位方方，一天不小心撞傷頭部，無其他不適。隨后1月過去，突然出現(xiàn)發(fā)熱，超聲檢查急性頸部淋巴結(jié)炎，且頭顱右頂部見包塊，醫(yī)生建議頭顱三維CT檢查，最后確診LCH。

郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)，又稱朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，是一組組織細(xì)胞增生性疾病，也是髓系惡性腫瘤。朗格漢斯細(xì)胞由德國病理學(xué)家Paul Langerhans于1868年發(fā)現(xiàn)，其特征表現(xiàn)是組織細(xì)胞克隆性增殖和病理性朗格漢斯細(xì)胞的過量積累。

該疾病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)推測由免疫功能障礙引起，因?yàn)榕c正常周圍組織相比，在病變中發(fā)現(xiàn)了更高水平的細(xì)胞因子。另一種說法是與基因突變相關(guān)，最終都導(dǎo)致大量組織細(xì)胞異常增殖。目前發(fā)現(xiàn)約50％LCH患者的病變組織存在著BRAF V600E突變，LCH的年發(fā)病率估計為0.5/100 000～5.4/100 000，男性稍多，本病常見于兒童，成人LCH發(fā)病率低。

傳統(tǒng)上分為三個臨床類型：①以發(fā)熱、皮疹和肝腫大為主要表現(xiàn)的被稱為勒雪病，②以顱骨缺損、耳朵流膿和尿崩為主要表現(xiàn)的被稱為漢-薛-柯綜合征，③以骨質(zhì)損害為主要表現(xiàn)的則稱之為骨嗜酸肉芽腫。但后來發(fā)現(xiàn)，這些表現(xiàn)經(jīng)常同時發(fā)生在一個病人身上，所以現(xiàn)在統(tǒng)一稱之為朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。

1.骨破壞：骨骼為LCH最常見受累部位，可見于70%以上的LCH患者，任何骨骼均可受累，但以扁平骨受累較多見。顱骨的溶骨性病變最典型，椎骨、下頜骨、肋骨、骨盆骨和近端長骨是典型的易受累部位。

2.皮疹：皮疹亦為常見癥狀，近50%的患者于起病早期出現(xiàn)，主要分布于軀干、頭皮和耳后。皮疹在疾病不同階段可有各種各樣的表現(xiàn)，包括紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)、瘀點(diǎn)、囊泡、結(jié)痂的斑塊和脂溢樣病變，也可以存在生殖器或腹股溝區(qū)域的潰瘍性損傷。

3.淋巴結(jié)病變：通常為無痛性淋巴結(jié)腫大，頸部、腹腔、腹股溝、腋下或腹腔等部位的淋巴結(jié)受累較為常見。

4.肝臟病變：LCH肝臟受累是一個潛在進(jìn)展的過程，硬化性膽管炎是特征性表現(xiàn)，通?？蛇M(jìn)展為膽汁性肝硬化，因此，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高是一個敏感的早期標(biāo)志物。

5.脾受累：表現(xiàn)為脾腫大，需注意鑒別肝硬化門脈高壓引起的脾腫大。

6.血液系統(tǒng)異常：血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)為血常規(guī)兩系或兩系以上減低，可有嚴(yán)重的貧血和血小板減少，通常見于多系統(tǒng)受累患者。骨髓活檢僅可見到少量CD1a+的朗格罕細(xì)胞。噬血細(xì)胞綜合征在多系統(tǒng)受累患兒并不少見，尤其是伴有發(fā)熱的患兒，是導(dǎo)致血細(xì)胞減少的機(jī)制之一。

7.肺受累：兒童LCH肺部受累通常是多系統(tǒng)病變的一部分，臨床表現(xiàn)常不典型，呼吸急促通常是第一個也是唯一的臨床征兆，此外也可表現(xiàn)為咳嗽，呼吸困難，胸腔積液和復(fù)發(fā)性氣胸。典型的影像學(xué)改變?yōu)槟ゲＡ?、網(wǎng)格樣或囊泡樣間實(shí)質(zhì)病變，病變后期可出現(xiàn)囊泡性病變?nèi)诤?，出現(xiàn)肺大泡甚至張力性氣胸等嚴(yán)重病變。

8.中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：其病變類型主要有兩種。一種為朗格罕細(xì)胞浸潤引起的病變，最常見的表現(xiàn)為垂體浸潤，也可表現(xiàn)為顱內(nèi)占位性病變；另一種為神經(jīng)退行性病變，包括共濟(jì)失調(diào)、震顫、構(gòu)音障礙、吞咽困難、反射亢進(jìn)等表現(xiàn)。

9.胸腺受累：可以為單純胸腺受累或?yàn)槿矶嘞到y(tǒng)受累的一部分，通常表現(xiàn)為胸腺腫塊，需與其他縱隔腫塊（尤其是淋巴瘤）相鑒別。

10.甲狀腺受累：通常為多系統(tǒng)受累表現(xiàn)之一，由于朗格罕細(xì)胞浸潤甲狀腺而引起的甲狀腺功能減退需與下丘腦-垂體受累所致區(qū)別開來。

11.外耳道分泌物：也是LCH的常見癥狀之一，多呈慢性反復(fù)發(fā)作，對抗生素不敏感，是由于外耳道皮膚被組織細(xì)胞浸潤所致，查體可見耳道內(nèi)肉芽形成。

12.其他癥狀：如口腔黏膜受累可表現(xiàn)為潰瘍或牙齦腫脹，胃腸道黏膜受累可能引起嘔吐、腹痛、便秘、頑固性腹瀉等，此外，胰腺、腎臟及輸尿管也可偶爾被累及。

1.實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）血常規(guī)：無特異性改變，多器官受累者常有中度以上小細(xì)胞低色素性貧血。合并血液系統(tǒng)受累或脾功能亢進(jìn)的患兒可出現(xiàn)兩系至三系的血細(xì)胞減少。

（2）血生化：肝臟受累時可表現(xiàn)為肝功能不良（高膽紅素血癥，低白蛋白血癥，GGT、堿性磷酸酶及轉(zhuǎn)氨酶升高等）。合并尿崩癥可出現(xiàn)高鈉、高氯及血滲透壓升高。低蛋白血癥應(yīng)注意除外腸道受累丟失過多因素。

（3）尿比重及滲透壓測定：如尿比重小于1.005，或尿滲透壓低于200 mOsm/L，則提示垂體后葉受累可能。

（4）骨髓檢查：部分病例有骨髓增生低下，可見組織細(xì)胞增多，罕見噬血現(xiàn)象。血常規(guī)表現(xiàn)為一系至三系血細(xì)胞減少或持續(xù)原因不明的發(fā)熱伴CRP升高，需警惕骨髓受累可能，進(jìn)一步需完善骨髓活檢免疫組化，找到CD1a陽性和（或）CD207（即Langerin）陽性的朗格罕細(xì)胞明確骨髓受累。

（5）內(nèi)分泌檢驗(yàn)：如促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、生長激素、性激素、甲狀腺功能等檢查異常提示垂體或下丘腦受累，另外甲狀腺功能異常需警惕甲狀腺受累可能。

（6）噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)指標(biāo)：少數(shù)LCH患者合并HLH，尤其是伴有反復(fù)發(fā)熱和血細(xì)胞減低的LCH患者，需完善HLH相關(guān)指標(biāo)，發(fā)熱、脾腫大、血細(xì)胞兩系以上減少，鐵蛋白≥500 μg/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L或甘油三酯≥3.0 mmol/L，可溶性CD25>均數(shù)+2SD，NK細(xì)胞活性減低或缺乏，骨髓、脾臟、淋巴結(jié)等組織中可見噬血細(xì)胞，以上8條滿足5條標(biāo)準(zhǔn)則考慮合并噬血細(xì)胞綜合征。

2.影像學(xué)檢查

（1）超聲檢查：典型的肝臟浸潤者B超可提示多發(fā)性硬化性膽管炎表現(xiàn)，可見膽囊周圍病變并伴有膽管狹窄和擴(kuò)張，同時可出現(xiàn)肝門淋巴結(jié)增大。局部超聲檢查亦是了解有無淺表淋巴結(jié)、胸腺或甲狀腺等部位受累的重要手段。

（2）X線檢查：平片檢查仍是明確LCH骨受累的基本檢查手段，胸部高分辨CT檢查對肺受累診斷意義大，平片對于顳部、眼眶、下頜和其他顱底骨的受累診斷意義較小，如高度懷疑上述部位受累需行相應(yīng)的CT檢查。X線檢查在LCH診斷和療效評估中具有重要的意義，但由于射線量的限制，應(yīng)盡量減少并采用低劑量CT。此外，核磁共振在中樞受累的診斷中意義較大。

（3）骨掃描：主要用于LCH骨髂受累的判斷，對活動性骨病變意義比較大。

（4）PET-CT檢查：PET-CT可用于判斷惡性腫瘤全身受累部位，以及化療后了解是否有殘留活動性病變，但由于LCH并非高度增殖高度惡性的腫瘤，臨床需注意PET-CT有可能得到假陰性結(jié)果。

3.功能檢查

（1）肺功能：LCH肺受累時，肺功能常提示小氣道阻塞性通氣功能障礙，部分患者亦可出現(xiàn)限制或混合性通氣功能障礙。

（2）聽力、視力檢查等：是反映“中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險部位”受累重要的輔助手段。

4.組織病理檢查

最常見的活檢部位為皮膚、骨、淋巴結(jié)等，典型病理所見光鏡下病灶部位可見大量朗格罕細(xì)胞浸潤，朗格罕細(xì)胞大（直徑10～15μm），卵圓形，單個核，細(xì)胞核折疊，可見縱行核溝（“咖啡豆”、“扭曲毛巾”或“腎形”），核仁小而離散，胞漿均勻嗜酸性[5]。同時還有嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等不同程度的增生。隨著病程的進(jìn)展，病灶可呈黃色瘤樣或纖維化，可見局灶性壞死、出血，并可見含有含鐵血黃素顆粒的巨噬細(xì)胞。免疫組織化學(xué)染色CD1a、CD207（Langerin）、S-100蛋白、CD68、ATP酶、α-D-甘露糖酶、花生凝集素陽性，電鏡下可找到具有Birbeck顆粒的組織細(xì)胞與CD207陽性意義相同。病理檢查是確診LCH最可靠的依據(jù)，尤其是免疫組化CD1a和（或）CD207陽性是診斷本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

5.基因檢測

MAPK通路的相關(guān)基因檢測，如BRAF V600E突變檢測可以輔助診斷LCH并在治療過程中作為微小殘留病的監(jiān)測手段。

病理診斷是 LCH 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。LCH 的典型病理表現(xiàn)：光鏡下可見分化較好的組織細(xì)胞增生。此外，可見泡沫樣細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和多核巨細(xì)胞。慢性病變中可見大量含有多脂質(zhì)性的組織細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞，形成嗜酸細(xì)胞肉芽腫，增生中心可有出血和壞死。除了上述光鏡下特點(diǎn)外，確診還需要免疫組化檢查，巨細(xì)胞的 CD68、CD1a、S100 及 langerin（CD207）均為陽性。

電鏡檢查可見朗格漢斯巨細(xì)胞，這種細(xì)胞是一種體積較大的單個核細(xì)胞，直徑可達(dá) 13μm，胞體不規(guī)則。胞漿中可見被稱為朗格漢斯顆?；蛘?Birbeck 顆粒的分散的細(xì)胞器，顆粒長 190～360nm，寬 33nm，末端可呈泡沫樣擴(kuò)張，形態(tài)如網(wǎng)球拍。細(xì)胞核不規(guī)則，常呈扭曲狀，核仁明顯，多為 1～3 個。約 50％的 LCH 患者存在 BRAFV600E 基因突變。

目前尚無LCH的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇個體化治療方案。對于成人LCH治療，首先根據(jù)患者受累為單器官、單系統(tǒng)或多系統(tǒng)受累選擇不同治療方案。對于LCH患者，手術(shù)就是活檢取得標(biāo)本來明確診斷。LCH主要靠化療，如果患者是極低危度的例如只是單純的皮膚或者單個部位且非中樞位置的骨質(zhì)損害，可以單純觀察進(jìn)展，如果沒有進(jìn)展也許就不治療；如果是危度非常高的，多系統(tǒng)的肝脾累及的，除了化療以外，還需要加靶向藥物，甚至骨髓移植、器官移植。一般占大部分的是中危病人，化療藥物主要是糖皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松、地米、長春堿類、巰嘌呤類，阿糖胞苷。

目前的治療方案多采用針對髓系腫瘤的藥物組成，例如阿糖胞苷和依托泊苷等。存在BRAFV600E突變患者可以選用BRAF抑制劑維莫非尼（vemurafenib），達(dá)拉非尼（Tafinlar），曲美替尼（Mekinist），維羅非尼（Zelboraf）治療。如有中樞性尿崩患者對癥使用醋酸去氨加壓素控制尿量，如有其他垂體-下丘腦受累導(dǎo)致的內(nèi)分泌指標(biāo)改變，可行相應(yīng)的替代治療。如出現(xiàn)氣胸應(yīng)對癥行胸腔閉式引流。克拉屈濱、氯法拉濱、MAPK通路的靶向藥物及異基因干細(xì)胞移植等給難治性LCH的患兒帶來希望。