【更新日期】

2022-12-22

【藥物名稱】

中文通用名稱：他克莫司
英文通用名稱：Tacrolimus

【超說明書用藥適應(yīng)癥】

    用于預(yù)防肺移植的排斥反應(yīng)。^[1,2]

【國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)適應(yīng)癥】

1.用于預(yù)防肝、腎移植的排斥反應(yīng)。
2.用于治療肝、腎移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無法控制的排斥反應(yīng)。
3.本藥軟膏用于非免疫受損的因潛在風(fēng)險(xiǎn)而不宜使用傳統(tǒng)療法、對(duì)傳統(tǒng)療法應(yīng)答不充分或無法耐受傳統(tǒng)療法的中至重度特應(yīng)性皮炎的短期或間歇性長(zhǎng)期治療。
4.本藥滴眼液用于抗過敏治療效果不佳的春季角結(jié)膜炎，應(yīng)在觀察到眼瞼結(jié)膜巨大乳頭增殖時(shí)使用。

【超說明書用藥類型】

【超說明書用藥的用法用量】

成人

1.口服給藥
  (1)FDA推薦劑量：于術(shù)后6小時(shí)開始給藥。與硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯聯(lián)用。初始劑量為一日0.075mg/kg，分2次給藥(每12小時(shí)1次)。對(duì)于囊性纖維化患者，因生物利用度較低，可能需更高劑量。以后根據(jù)排斥反應(yīng)和耐受性調(diào)整劑量，維持劑量可能低于初始劑量，血藥谷濃度第1-3個(gè)月維持在10-15ng/ml，第4-12個(gè)月維持在8-12ng/ml。移植后早期推薦給予腎上腺皮質(zhì)類固醇進(jìn)行輔助治療。^[1]
  (2)專家共識(shí)推薦劑量：初始劑量為一次0.04mg/kg，每12小時(shí)1次。對(duì)于無合并癥的肺移植受者，應(yīng)在術(shù)后1周內(nèi)將本藥治療濃度調(diào)整至術(shù)后早期目標(biāo)濃度范圍。移植術(shù)后0-3個(gè)月維持在10-15ng/ml，術(shù)后4-12個(gè)月為8-12ng/ml，術(shù)后12個(gè)月后維持在6-8ng/ml。對(duì)于術(shù)后合并不同程度感染的受者，應(yīng)酌情下調(diào)目標(biāo)濃度，尤其在合并重癥感染，或出現(xiàn)吻合口瘺、膿胸或感染性休克的受者中，目標(biāo)治療濃度可繼續(xù)下調(diào)。^[2]
2.靜脈滴注  FDA推薦劑量：持續(xù)靜脈滴注，可耐受口服給藥后盡快轉(zhuǎn)為口服給藥；停止滴注后8-12小時(shí)給予首劑口服藥物。推薦初始劑量為一日0.01-0.03mg/kg，建議從劑量范圍的較低劑量開始用藥。移植后早期推薦給予腎上腺皮質(zhì)類固醇進(jìn)行輔助治療。^[1]

腎功能不全時(shí)劑量

    FDA推薦劑量：腎功能不全者應(yīng)使用劑量范圍低限，可能需進(jìn)一步減量至低于目標(biāo)劑量范圍。^[1]

肝功能不全時(shí)劑量

    FDA推薦劑量：重度肝功能損害者(Child-Pugh≥10)可能需減量。^[1]

兒童

1.口服給藥 FDA推薦劑量：初始劑量為一日0.3mg/kg，分2次給藥(每12小時(shí)1次)。對(duì)于已接受抗體誘導(dǎo)治療的患者，初始劑量為一日0.1mg/kg。對(duì)于囊性纖維化患者，因生物利用度較低，可能需更高劑量。以后根據(jù)排斥反應(yīng)和耐受性調(diào)整劑量，血藥谷濃度第1-2周維持在10-20ng/ml，第2周至第12個(gè)月維持在10-15ng/ml。^[1]

【臨床證據(jù)】

成人

    一項(xiàng)非干預(yù)性(觀察性)研究使用移植受者科學(xué)注冊(cè)系統(tǒng)(SRTR)的數(shù)據(jù)評(píng)估他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案用于肺移植的療效和安全性。該研究分析了1999-2017年間接受肺移植、且出院時(shí)仍存活的移植受者的出院免疫抑制治療方案的結(jié)局。在接受他克莫司速釋制劑聯(lián)合嗎替麥考酚酯方案(n=15478)或他克莫司速釋制劑聯(lián)合硫唑嘌呤(n=4263)的成人患者中，自出院時(shí)的1年移植物存活率分別為90.9%和90.8%。在接受他克莫司速釋制劑聯(lián)合嗎替麥考酚酯方案(n=450)或他克莫司速釋制劑聯(lián)合硫唑嘌呤(n=72)的兒童患者中，自出院時(shí)的1年移植物存活率分別為91.7%和84.7%。^[1]

兒童

    參見“成人”項(xiàng)。^[1]

【作用機(jī)制】

    本藥與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，隨后形成他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶復(fù)合物，之后鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性受到抑制。本藥可抑制數(shù)種細(xì)胞因子的表達(dá)和(或)形成，包括白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、γ-干擾素、腫瘤壞死因子α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。本藥還可抑制IL-2受體表達(dá)和一氧化氮釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生免疫抑制活性。凈效應(yīng)為抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，并抑制T輔助細(xì)胞依賴性B細(xì)胞反應(yīng)(即免疫抑制)。^[1]

【參考文獻(xiàn)】

1.FDALabel(2022-11-22)-PROGRAF(Tacrolimus Capsules, Injection, Granules For Oral Suspension)(Astellas Pharma US, Inc.)查看FDA藥品說明書
2.陳文倩,張雷,張弋,等.實(shí)體器官移植他克莫司個(gè)體化治療專家共識(shí)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2021,21(12):1409-1424.查看臨床指南