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內(nèi)感知系統(tǒng)主要傳遞并調(diào)控機(jī)體內(nèi)部各組織器官生理狀態(tài)和能量代謝的信號(hào)，如血壓升高、胃腸道蠕動(dòng)，以及很難被主觀感知到的免疫反應(yīng)、骨量變化、骨質(zhì)等變化。而骨內(nèi)感知系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)下通過(guò)交感神經(jīng)調(diào)控骨重構(gòu)及骨髓干細(xì)胞功能，維持骨穩(wěn)態(tài)。2022年10月17日國(guó)際華人骨研學(xué)會(huì)終身會(huì)員、美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)骨科曹旭教授團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism發(fā)表題為“Skeletal interoception in bone homeostasis and pain”的綜述，全面介紹了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控下骨內(nèi)感知系統(tǒng)在生理、病理狀態(tài)下對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的影響，展望了骨內(nèi)感知系統(tǒng)未來(lái)研究方向及在疼痛治療方面的調(diào)控作用。 
一、機(jī)體內(nèi)感知系統(tǒng)的概況 機(jī)體內(nèi)感知系統(tǒng)主要是監(jiān)控機(jī)體內(nèi)部器官狀態(tài)，調(diào)控內(nèi)臟器官穩(wěn)態(tài)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)，內(nèi)感知系統(tǒng)包括各器官的內(nèi)感信號(hào)，內(nèi)感受器，傳入神經(jīng)通路，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，傳出神經(jīng)通路。機(jī)體通過(guò)內(nèi)感受信號(hào)（生化信號(hào)、機(jī)械信號(hào)和電信號(hào)等）作用于分布在內(nèi)感受器，并在背根神經(jīng)節(jié)、脊髓后角及迷走神經(jīng)通路傳遞信號(hào)到腦。在中樞（包括孤束核、丘腦、下丘腦、海馬等）處理之后的調(diào)控信號(hào)通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)，即交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)傳出至相應(yīng)靶器官,通過(guò)對(duì)自主神經(jīng)張力的調(diào)控，維持機(jī)體各器官功能穩(wěn)態(tài)（圖1）。 圖1 目前已知的內(nèi)感知系統(tǒng)（環(huán)路）
二、骨內(nèi)感知系統(tǒng)及PGE2-EP4軸在調(diào)控骨內(nèi)感知系統(tǒng)中的作用 機(jī)體在完成正常骨代謝過(guò)程中一方面維持人體正常結(jié)構(gòu)，另一方面也為機(jī)體提供充足礦物質(zhì)，和機(jī)體內(nèi)部調(diào)控一樣，如血壓，胃腸道運(yùn)動(dòng)和血糖波動(dòng)一樣都受到神經(jīng)系統(tǒng)的精準(zhǔn)調(diào)控。當(dāng)骨在過(guò)度壓力下，骨性關(guān)節(jié)炎，脊柱退變等骨相關(guān)疾病可導(dǎo)致疼痛發(fā)生，疼痛是骨疾病最常見(jiàn)的癥狀。前列腺素E2（PGE2）是經(jīng)典的促成骨物質(zhì)，機(jī)械刺激可導(dǎo)致骨內(nèi)PGE2的濃度增高，表明PGE2隨著骨量變化而變化，然而敲除骨細(xì)胞的EP4卻無(wú)法改變骨量，提示著PGE2可能通過(guò)其他對(duì)骨進(jìn)行調(diào)控。作者前期發(fā)現(xiàn)骨內(nèi)感知系統(tǒng)（Skeletal Interoception）中通過(guò)骨源性前列腺素E2（PGE2-感覺(jué)神經(jīng)EP4軸感知骨量變化，信號(hào)通過(guò)傳入神經(jīng)通路上傳至下丘腦的VMH核團(tuán)，調(diào)控VMH神經(jīng)元CREB信號(hào)通路，影響交感神經(jīng)活性，進(jìn)而調(diào)控骨重構(gòu)（圖2）。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨成脂肪分化功能平衡及骨與脂肪組織能量代謝平衡。骨衰老過(guò)程使感覺(jué)神經(jīng)EP4受體表達(dá)顯著減少，無(wú)法對(duì)骨代謝變化進(jìn)行有效感知，這是衰老導(dǎo)致骨丟失的重要機(jī)制之一。 圖2 骨內(nèi)感知系統(tǒng)維持骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)
三、骨內(nèi)感知系統(tǒng)調(diào)控骨能量代謝穩(wěn)態(tài) 骨重塑過(guò)程由間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的成骨細(xì)胞和造血系巨噬細(xì)胞來(lái)源的破骨細(xì)胞共同完成。從傳統(tǒng)意義上看，下丘腦-垂體-靶器官軸作為神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的重要組成部分精準(zhǔn)調(diào)節(jié)骨和其他各器官的能量代謝穩(wěn)態(tài)。ARC核團(tuán)是下丘腦最底層的位于血腦屏障交界區(qū)的核團(tuán)，ARC核主要收集傳入信號(hào)，通過(guò)分泌各種神經(jīng)肽，同時(shí)傳遞信號(hào)到其他核團(tuán)進(jìn)行全身能量代謝調(diào)控。ARC核主要由促進(jìn)合成代謝的AgRP/NPY神經(jīng)元以及促分解代謝的POMC/CART神經(jīng)元組成，這兩種神經(jīng)元對(duì)骨代謝發(fā)揮著截然不同的作用（圖3）。NPY在AgRP/NPY神經(jīng)元表達(dá)，研究證明NPY全身敲除小鼠表現(xiàn)為高骨量。NPY全身分布著6個(gè)對(duì)應(yīng)的受體，全身或條件性敲除Y2R同樣表現(xiàn)為高骨量，但中樞敲除Y1R對(duì)骨量無(wú)明顯變化，而在骨敲除Y1R可增高骨量，提示NPY可能通過(guò)骨Y1R發(fā)揮作用。前期發(fā)現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)敲除EP4受體后可顯著增加下丘腦ARC核的NPY的表達(dá)，從而導(dǎo)致髓腔及外周脂肪組織堆積增加，骨量降低；而外周注射SW033291可抑制ARC的NPY 表達(dá)，促進(jìn)脂肪組織分解，及骨量增加（圖3）。提示PGE2-EP4骨內(nèi)感知系統(tǒng)可通過(guò)調(diào)控下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控骨與脂肪代謝穩(wěn)態(tài)（圖3）。 圖3 骨內(nèi)感知系統(tǒng)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌因子NPY以平衡骨骼和脂肪之間的代謝
四、降低PGE2可能成為治療骨相關(guān)疼痛疾病的新思路 當(dāng)骨穩(wěn)態(tài)處于失衡狀態(tài)下，炎癥細(xì)胞侵入骨與骨軟骨組織，分泌大量炎性因子導(dǎo)致疼痛相關(guān)表型，破骨細(xì)胞異常激活，大量破骨前體細(xì)胞分泌Netrin1誘導(dǎo)傷害性感覺(jué)神經(jīng)長(zhǎng)入空洞終板及軟骨下骨，引發(fā)下腰痛及關(guān)節(jié)疼痛。同時(shí)，感覺(jué)神經(jīng)在終板和軟骨下骨長(zhǎng)入，通過(guò)在局部感受PGE2在內(nèi)的炎癥因子刺激，激活Nav1.8陽(yáng)性傷害性感覺(jué)神經(jīng)元激活，導(dǎo)致疼痛（圖4）。因此通過(guò)對(duì)骨內(nèi)感知系統(tǒng)機(jī)制的進(jìn)一步研究為治療骨相關(guān)疾病提供了新的思路（圖4）。
圖4 骨骼穩(wěn)態(tài)和失衡（病理?xiàng)l件下）的骨內(nèi)感知系統(tǒng)
五、總結(jié)與展望 本文從內(nèi)感知系統(tǒng)出發(fā)，創(chuàng)新性提出骨內(nèi)感知系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)除了骨和關(guān)節(jié)之外，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)其他關(guān)鍵元素（肌肉、肌腱、韌帶等）同樣與中樞系統(tǒng)有著關(guān)聯(lián)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)除了下丘腦是否其他腦區(qū)包括海馬，丘腦，杏仁核參與接收，處理運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)內(nèi)感知信號(hào)，仍須進(jìn)一步研究。在各種病理?xiàng)l件下，骨內(nèi)感知系統(tǒng)如何進(jìn)行工作，產(chǎn)生疼痛，調(diào)控維持局部穩(wěn)態(tài)，甚至影響情緒等，是個(gè)值得期待研究熱點(diǎn)。推拿作為中醫(yī)非藥物療法之一，推拿的生物學(xué)效應(yīng)體現(xiàn)在“外治內(nèi)應(yīng)”從外周到中樞的整合，和內(nèi)感知系統(tǒng)在某些機(jī)制方面存在著相似之處，而本文內(nèi)感知系統(tǒng)為拓展本學(xué)科進(jìn)一步揭示“筋骨”內(nèi)涵提供了依據(jù)，為推拿解決疼痛類疾病及痛情緒方面提供思路與指導(dǎo)。原文鏈接：https:///10.1016/j.cmet.2022.09.025 文獻(xiàn)分享第33期：李景虎 負(fù)責(zé)人：房敏教授 文獻(xiàn)團(tuán)隊(duì)：朱清廣，孔令軍，程艷彬，吳志偉，周鑫，石夢(mèng)妮等20余人版權(quán)聲明：文章來(lái)源：上海市中醫(yī)推拿研究所，本文內(nèi)容和圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)，本平臺(tái)重在交流分享，非商用，若有侵權(quán)請(qǐng)留言聯(lián)系小編刪除。轉(zhuǎn)載本文內(nèi)容請(qǐng)注明來(lái)源。 |
