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心力衰竭（heart failure，HF）是各種心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的終末階段。據(jù)推算，全世界現(xiàn)有CVD患者約3.3億，其中HF占890萬(wàn)。如何降低HF患者的再住院率和死亡率，是目前臨床普遍關(guān)注的問(wèn)題。研究證實(shí)SGLT2抑制劑或可通過(guò)改善腎功能、抑制心肌細(xì)胞SGLT1、抑制EAT-SGLT2表達(dá)間接發(fā)揮心血管保護(hù)作用，從而改善HF癥狀，并促進(jìn)心腎相互作用的良性循環(huán)。近日，在第五屆儒道心學(xué)國(guó)際心血管病學(xué)會(huì)議（CTCC）召開(kāi)期間，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院廖玉華教授詳細(xì)介紹了SGLT2抑制劑治療心衰的潛在機(jī)制及其在HF治療中的循證證據(jù)。SGLT2抑制劑是一種兼具利尿和降壓作用的新型降糖藥。在此之前，鑒于降糖藥羅格列酮被發(fā)現(xiàn)可能會(huì)增加糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局建議須對(duì)新型降糖藥進(jìn)行嚴(yán)格的心血管結(jié)局研究（cardiovascular outcomes trials，CVOT）以證明其安全性。對(duì)此，EMPA-REG OUTCOM研究、CAN-VAS研究及DECLARE-TIMI 58研究均發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病患者具有良好的心血管安全性，尤其是在降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)方面?；诖耍芯空邆冎鸩絿L試將SGLT2抑制劑應(yīng)用于心衰治療領(lǐng)域。近年來(lái)，SGLT2抑制劑在心衰患者中改善心血管結(jié)局的證據(jù)日益增加，為心衰治療提供了新選擇，但SGLT2抑制劑治療HF的直接藥理作用和機(jī)制尚未明晰。 機(jī)制1：抑制腎小管SGLT2/1，降低鈉糖重吸收，改善血流動(dòng)力學(xué) SGLT2受體主要位于腎小管近端，負(fù)責(zé)鈉、糖重吸收，通過(guò)抑制該重吸收過(guò)程，或可實(shí)現(xiàn)對(duì)HF患者血流動(dòng)力學(xué)的改善，甚至帶來(lái)一定腎臟保護(hù)作用。一項(xiàng)Ⅲ期研究（圖1）納入了389例初治2型糖尿?。═2DM）患者，隨機(jī)分至達(dá)格列凈組（2.5 mg/5 mg/10 mg/20 mg/50 mg）、二甲雙胍組（1,500 mg）及安慰劑組，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈顯著增加排尿量300-400 ml（圖1）。而另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、12周安慰劑對(duì)照的3期研究（圖2），納入血糖和血壓控制不佳的T2DM患者（n=449），在已經(jīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEi）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）+另一種降壓藥（β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑）基礎(chǔ)上，1:1隨機(jī)分為達(dá)格列凈10 mg每日一次或安慰劑治療，比較兩組患者血壓主要終點(diǎn)變化和血糖變化，研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組取得了顯著的降壓凈效應(yīng)。由此可見(jiàn)，SGLT2抑制劑或可在利尿劑基礎(chǔ)上，通過(guò)促進(jìn)排鈉、排糖、排水，從而發(fā)揮更為顯著的降壓作用。
圖1. SGLT2i達(dá)格列凈顯著增加排尿量300-400ml
圖2. SGLT2i達(dá)格列凈顯著降低患者SBP 4-6 mmHg
機(jī)制2：抑制心肌細(xì)胞SGLT1，降低細(xì)胞鈉超載，改善心室重構(gòu)相關(guān)研究為探索SGLT2i是否在人類心肌細(xì)胞中存在作用靶點(diǎn)，采用實(shí)時(shí)定量PCR對(duì)23例人體組織SGLT1和SGLT2基因表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞中僅表達(dá)SGLT1（圖3），而SGLT2在骨骼肌和腎臟表達(dá)。為更進(jìn)一步揭開(kāi)SGLT2i與HF之間的深層聯(lián)系，國(guó)外有關(guān)學(xué)者提出了SGLT1在心肌細(xì)胞病理生理過(guò)程中的作用假設(shè)（圖4）：當(dāng)高糖或血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷時(shí)，心肌細(xì)胞出現(xiàn)SGLT1高表達(dá)，進(jìn)而促使鈉、糖進(jìn)入細(xì)胞導(dǎo)致糖蓄積、離子紊亂、鈣超載，甚至引起氧化應(yīng)激過(guò)程，從而加速心肌損害引起心肌纖維化。值得注意的是，在HF治療的心肌保護(hù)方面，高選擇的SGLT2i與SGLT1i聯(lián)合SGLT2i兩種治療策略何種更優(yōu)還有待進(jìn)一步商榷。
圖3. SGLT1在人類心肌細(xì)胞表達(dá)的檢測(cè)結(jié)果
圖4. 心肌細(xì)胞SGLT1在病理生理過(guò)程中的作用假設(shè)
機(jī)制3：抑制EAT-SGLT2表達(dá)，降低脂肪炎癥因子，改善心臟代謝重構(gòu)心外膜脂肪組織（EAT）主要分布于心肌與心包臟層之間的房室溝和室間溝，覆蓋了大部分心臟血管和心外模表面的冠脈神經(jīng)叢等相關(guān)位置。基于此，跟脂肪關(guān)聯(lián)的組織都會(huì)受到脂肪組織的影響。無(wú)獨(dú)有偶，研究發(fā)現(xiàn)CVD-SGLT2在心外膜脂肪組織（圖5）中表達(dá)，并通過(guò)EAT體外培養(yǎng)試驗(yàn)進(jìn)一步明確了SGLT2i對(duì)EAT表達(dá)的抑制作用。該試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)達(dá)格列凈處理后，EAT分泌CCL2水平呈顯著減少趨勢(shì)（4,796±3,711 pg/mL vs 3,818 pg/mL±2,999 pg/mL，P=0.06），說(shuō)明達(dá)格列凈能抑制炎癥因子的分泌表達(dá)水平，且EAT-SGLT2有可能在HF治療過(guò)程中是一個(gè)重要靶點(diǎn)（圖6）。
圖5. SGLT2在心外模脂肪組織、脂肪組織以及近曲小管表達(dá)顯示結(jié)果
圖6. 達(dá)格列凈降低EAT分泌CCL2水平顯示結(jié)果
此外，相關(guān)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，用達(dá)格列凈處理EAT后，達(dá)格列凈能夠降低EAT-SGLT2表達(dá)，增加EAT-GLUT-4（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4）表達(dá)，且不影響EAT-葡萄糖攝取，提示抑制SGLT2并未對(duì)糖的利用和代謝帶來(lái)不利影響。另一項(xiàng)CAD患者皮下脂肪組織（SAT）與EAT標(biāo)本的脂肪因子表達(dá)對(duì)比試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)CAD-EAT出現(xiàn)脂肪因子高表達(dá)情況（圖7）；對(duì)脂肪因子與超聲心臟參數(shù)行進(jìn)一步階梯式回歸分析（圖8）顯示，左心室收縮功能與EAT-TNFα負(fù)相關(guān)，左心室舒張功能與血漿Apelin正相關(guān)、與瘦素-抵抗素負(fù)相關(guān)，左房與EAT脂肪素正相關(guān)，室間隔與EAT脂聯(lián)素正相關(guān)?；谠撗芯?，臨床提出相關(guān)推測(cè)：炎癥因子釋放或可對(duì)心臟造成器質(zhì)性損傷，而EAT或可介導(dǎo)心臟的代謝重構(gòu)。而該推測(cè)也在一系列研究中得到充分論證：經(jīng)對(duì)比伴或不伴房顫/T2DM的HFpEF患者的EAT容積和LAESVI（左室舒張末期容積指數(shù)）（圖9）發(fā)現(xiàn)，HFpEF伴房顫/T2DM患者比不伴者具有更高的EAT容積，且患者LAESVI隨HF-EAT容積增加而同步升高（R=0.28，P=0.03），因此，EAT容積與左房收縮期末容積指數(shù)正相關(guān)是心臟代謝重構(gòu)的實(shí)證表現(xiàn)。
圖7. CAD患者標(biāo)本SAT與EAT標(biāo)本脂肪因子表達(dá)結(jié)果
圖8. CAD患者脂肪因子與超聲心臟參數(shù)階梯式回歸分析結(jié)果
圖9. HFpEF伴房顫/T2D患者的EAT容積和LAESVI分析結(jié)果
除此以外，另一項(xiàng)納入55例男性CVD患者的研究（圖10），經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)EAT厚度發(fā)現(xiàn)EAT表達(dá)SGLT2，且EAT厚度與心臟表達(dá)SGLT2正相關(guān)、SGLT2與EPAC2表達(dá)正相關(guān)。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)，EAT釋放sSGLT2（可溶性SGLT2）＞5,742 pg/ml患者的sSGLT2還與NT-proBNP（心衰標(biāo)志物）、HbA1（糖尿病標(biāo)志物）和IL-33（炎癥標(biāo)志物）正相關(guān)。由此推斷，EAT分泌IL-33/SGLT2或介導(dǎo)了心肌纖維化與心臟代謝重構(gòu)，而這可能是SGLT2i致T2DM患者EAT濃度顯著降低的作用途徑。
圖10. 男性CVD患者UCG檢測(cè)EAT-SGLT2表達(dá)主要結(jié)果
圖11. 臨床上使用的SGLT2i治療T2DM效果對(duì)比分析
綜上所述，SGLT2抑制劑治療HF的潛在作用機(jī)制（圖12）可歸納為：·SGLT2抑制劑所介導(dǎo)的心臟代謝重構(gòu)。當(dāng)心衰發(fā)生時(shí)，EAT高表達(dá)SGLT2，致使促炎脂肪細(xì)胞因子分泌及SGLT2/IL-33失衡，而SGLT2抑制劑可通過(guò)EAT-SGLT2途徑，調(diào)節(jié)脂肪組織的代謝與炎癥，阻止心肌纖維化，從而改善心臟代謝重構(gòu)。·SGLT2抑制劑所介導(dǎo)的心室重構(gòu)。通過(guò)直接抑制心肌細(xì)胞SGLT1，SGLT2抑制劑可降低鈉超載，從而改善心室重構(gòu)；同時(shí)，還可間接通過(guò)Na+/H+交換降低細(xì)胞內(nèi)鈉濃度，進(jìn)而起到保護(hù)心肌的作用。·SGLT2抑制劑所介導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)改善。通過(guò)作用于近曲小管的SGLT2，SGLT2i可抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加尿鈉、滲透性利尿和降低血壓，減輕心臟前后負(fù)荷，改善心臟血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)；此外，通過(guò)引起腎臟的球管反射、入球小動(dòng)脈收縮，SGLT2i還可降低腎小球囊內(nèi)壓，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。
圖12. SGLT2i治療慢性心力衰竭的潛在作用機(jī)制
基于SGLT2抑制劑的潛在作用機(jī)制，臨床開(kāi)展了一系列研究，以明確其為CVD患者所帶來(lái)的實(shí)際獲益（圖13）。目前，DAPA-HF試驗(yàn)、EMPEROR Reduced試驗(yàn)、EMPEROR Preserved試驗(yàn)、DELIVER試驗(yàn)、SOLOIST-WHF試驗(yàn)與EMPULSE試驗(yàn)均證實(shí)，與安慰劑相比，SGLT2i（達(dá)格列凈、恩格列凈或索格列凈）可顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（HFrEF）及射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）患者的心血管死亡和因心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率。
圖13. SGLT2i治療慢性心衰、心衰惡化、急性心衰臨床試驗(yàn)匯總結(jié)果
鑒于大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，《2022年心力衰竭SGLT2抑制劑臨床應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)》中給出了具體建議（圖14），并詳細(xì)闡述了SGLT2抑制劑的適應(yīng)證范圍。需值得注意的是，對(duì)處于惡液質(zhì)狀態(tài)的心力衰竭患者，不建議使用SGLT2i進(jìn)行治療。
圖14. SGLT2i的中國(guó)專家共識(shí)
SGLT2i在治療HF的藥理作用上主要體現(xiàn)為：抑制腎小管SGLT2/1，降低鈉、糖重吸收，改善血流動(dòng)力學(xué)；抑制心肌細(xì)胞SGLT1，降低細(xì)胞鈉超載改善心室重構(gòu)；抑制EAT-SGLT2表達(dá)，降低脂肪炎癥因子，改善心臟代謝重構(gòu)。雖然該藥物為新型口服降糖藥物，但其面向患者群眾包括存在心衰的非糖尿病患者。與此同時(shí)，在減緩CVD患者疾病進(jìn)程方面，SGLT2i于心衰預(yù)防和心衰治療中均可起到顯著臨床作用，且得到了大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。目前，SGLT2i已加入原有的心衰治療“金三角（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑）”，共同構(gòu)成心衰治療“新四聯(lián)”。該指南變遷深刻反映了臨床對(duì)心衰管理理念的轉(zhuǎn)變，代謝問(wèn)題對(duì)心衰患者的影響將隨之受到更多關(guān)注，而SGLT2i或?qū)⒊蔀樾乃シ乐芜~進(jìn)全新格局的關(guān)鍵所在。 來(lái)源｜門診雜志
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