斑禿（alopecia areata，AA），俗稱鬼剃頭，是一種自身免疫性疾病。AA是僅次于雄激素源性脫發(fā)的非瘢痕形成性脫發(fā)。全球患病率1‰、發(fā)病率2%。多數(shù)患者＜30歲，僅20%≥20%。

正常毛囊遵循特定生長(zhǎng)周期。生長(zhǎng)期，毛發(fā)依部位而異，最高可達(dá)8年。退行期持續(xù)2-3周，毛發(fā)停止生長(zhǎng)、黑素生成停止。休止期，毛發(fā)脫落。正常情況下，休止期毛發(fā)約占10%-15%。

AA中，炎癥浸潤(rùn)攻擊生長(zhǎng)期黑素生成性毛囊，導(dǎo)致脫發(fā)數(shù)量增加。文獻(xiàn)中所述“一夜白頭”（overnight greying）即指黑頭發(fā)消失，白頭發(fā)豁免。

         

75%AA皮損呈單灶性或多灶性累及頭皮。更特異性的脫發(fā)模式包括匐行性脫發(fā)（ophiasis，枕顳部帶狀脫發(fā)）、Sisaipho脫發(fā)（與匐行性脫發(fā)相反，呈類似于雄激素源性脫發(fā)的中央型脫發(fā)）、網(wǎng)狀脫發(fā)（活動(dòng)期、穩(wěn)定期、恢復(fù)期脫發(fā)斑并存）、全禿（alopeciatotalis，AT，毛發(fā)脫失累及眉毛、睫毛）、普禿（alopecia universalis, AU，毛發(fā)脫失累及全身）。罕見(jiàn)情況下可見(jiàn)，痣周脫發(fā)（perinevoidalopecia），即指圍繞色素痣的毛發(fā)脫失；女性頭皮急性彌漫性全禿（acute diffuse and total alopecia of the female scalp, ADATAF）。

AA無(wú)致命性，但常伴心理負(fù)擔(dān)。毛發(fā)對(duì)于人身份認(rèn)同至關(guān)重要，尤其是女性。所以脫發(fā)可嚴(yán)重影響患者自尊與形象。

1病情分級(jí)  

AA分級(jí)困難。

2004年Olsen等開(kāi)發(fā)了1項(xiàng)工具以描述受累區(qū)，其將頭皮分為4個(gè)區(qū)，即左側(cè)區(qū)（18%）、右側(cè)區(qū)（18%）、后側(cè)區(qū)（24%）、頂區(qū)（40%），各區(qū)分值相加即得SALT評(píng)分（斑禿嚴(yán)重度工具）；S₀（0%）、S₁（＜25%）、S₂（25-49%）、S₃（50-74%）、S₄（75-99%）、S₅（100%）。

2016年開(kāi)發(fā)的斑禿進(jìn)展指數(shù)（alopecia areata progression index, AAPI）將拉發(fā)實(shí)驗(yàn)、皮膚鏡表現(xiàn)納入考慮。

上述2種評(píng)分系統(tǒng)均未納入頭皮外脫發(fā)。

2019年Lee等發(fā)表了1種新型分級(jí)系統(tǒng)，將頭皮區(qū)及頭皮外區(qū)單獨(dú)評(píng)分，使得隨訪及分級(jí)更特異。

臨床實(shí)踐中，判定受累區(qū)百分比對(duì)于局限性斑片狀A(yù)A作用有限，因?yàn)锳A?？勺园l(fā)緩解或經(jīng)局部治療后緩解。對(duì)于更泛發(fā)的病例，隨訪以發(fā)現(xiàn)是否伴進(jìn)行性脫發(fā)或出現(xiàn)身體其他部位受累很重要，若出現(xiàn)則對(duì)預(yù)后具有消極影響。

有觀點(diǎn)認(rèn)為AA分級(jí)應(yīng)將甲病變、家族史及其他自身免疫性疾病納入考慮。

雖然收集所有可能的背景信息對(duì)于治療選擇并無(wú)任何幫助，但其可輔助更好的理解病情的嚴(yán)重程度，使其對(duì)于疾病結(jié)局有更加實(shí)際的預(yù)期。

2相關(guān)疾病  

AA常見(jiàn)與紅斑狼瘡、白癜風(fēng)、自身免疫性溶血性貧血、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、特應(yīng)性皮炎及甲狀腺疾病相關(guān)。

1項(xiàng)2009年的Meta分析，納入17篇文獻(xiàn)中的2850例AA與4667例對(duì)照，發(fā)現(xiàn)AA中甲狀腺疾病的患病率顯著高于對(duì)照組（OR=3.66）。

（甲凹坑）

AA與甲病、眼病相關(guān)。

臨床查體時(shí)，甲病常被忽略，使得已有患病率報(bào)道各異，約7%-66%。最常見(jiàn)甲病包括糙甲癥（trachyonychia）、甲凹坑。白甲、甲剝離、脫甲亦可見(jiàn)。兒童更常見(jiàn)。多見(jiàn)于重癥AA，如AT、AU。

眼病包括局灶性視網(wǎng)膜色素減退、晶狀體渾濁、白內(nèi)障、Horner’s綜合征、虹膜異色癥、瞳孔縮小、眼瞼下垂等。

（感嘆號(hào)樣發(fā)）

3診斷  

面對(duì)脫發(fā)患者時(shí)，除AA外，還需考慮休止期脫發(fā)、拔毛癖、牽引性脫發(fā)、頭癬、梅毒、顳部三角形脫發(fā)、瘢痕性脫發(fā)（毛發(fā)扁平苔蘚、額部纖維性脫發(fā)）等。

斑禿面積評(píng)估工具（alopecia areata assessment tool, ALTO）共包括8個(gè)問(wèn)題，可輔助自AA樣表現(xiàn)患者中篩出AA患者，該工具敏感度89.9%、特異度97.8%。

AA多屬臨床診斷，依據(jù)界清脫發(fā)斑不伴瘙癢、紅斑、脫屑、瘢痕形成即可直接診斷。但若出現(xiàn)瘙癢、紅斑、脫屑、瘢痕形成，則需排除頭癬、瘢痕型AA。

（毳毛、黃點(diǎn)征、黑點(diǎn)征）

皮膚鏡可見(jiàn)脫發(fā)斑邊緣可見(jiàn)感嘆號(hào)樣發(fā)、毳毛、黃點(diǎn)征、黑點(diǎn)征（營(yíng)養(yǎng)不良及損傷的休止期毛發(fā)），亦可見(jiàn)豬尾樣發(fā)、漸細(xì)發(fā)、管狀發(fā)。依據(jù)AA活動(dòng)度而異。雖然以上表現(xiàn)?？梢?jiàn)于AA，但其對(duì)于AA均無(wú)診斷特征性，但以上特征出現(xiàn)越多，診斷可靠性越高。

若臨床表現(xiàn)缺乏特征性，可考慮在受累區(qū)邊緣行環(huán)鉆活檢（深達(dá)皮下組織）。

（糙甲癥）

急性期皮損免疫組化可見(jiàn)毛球周邊以淋巴細(xì)胞（CD4/CD8比例高）、朗格漢斯細(xì)胞為主炎癥浸潤(rùn)，即所謂“蜂群征”（a swarm of bees）。若浸潤(rùn)缺乏，其他可能征象亦提示AA，如嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞。生長(zhǎng)期/休止期比例降低；炎癥標(biāo)志物（IL-2、IL-2RA、JAK3、IL-15）、Th1信號(hào)通路細(xì)胞因子（IL-12/IL23-p40）、趨化因子（CXCL9、CXCL10）、IFN-γ、Th2信號(hào)通路細(xì)胞因子（IL-13、IL-32、CCL-17、CCL-18）均可見(jiàn)上調(diào)；KRT35、KRT75、KRT86均下調(diào)。亦有報(bào)道示AA皮損區(qū)毛囊可見(jiàn)pSTAT3/STAT1、IL-9、IL-23及PDE4表達(dá)上調(diào)，但非受累區(qū)不可見(jiàn)。

（匐行性脫發(fā)）

準(zhǔn)確的既往史、家族史；詳細(xì)的查體，包括受累區(qū)及甲等；甲狀腺功能檢查（抗TPP、TSH、T4）均可輔助AA診斷，雖然以上檢查均不影響AA治療，但可輔助在早期發(fā)現(xiàn)潛在問(wèn)題。同時(shí)可檢查炎癥標(biāo)志物、鐵蛋白、鋅、維生素D。既往文獻(xiàn)提示，維生素D缺乏是多種自身免疫性疾?。òˋA）的觸發(fā)因素。25羥維生素D血清水平充足可改善AA嚴(yán)重度，故應(yīng)測(cè)該指標(biāo)。

（網(wǎng)狀A(yù)A）

4預(yù)后  

毛發(fā)再生不良預(yù)測(cè)因素包括病程＞1年、青春期前發(fā)病、陽(yáng)性家族史、匐行性脫發(fā)、伴甲病、伴其他自身免疫性疾病及Down綜合征。

預(yù)后及治療反應(yīng)不可預(yù)測(cè)。

AT及AU是AA不良預(yù)后因素。2019年一項(xiàng)綜述，納入6項(xiàng)研究的375例AT與AU患者，完全恢復(fù)率為8.5%（32/375）。另一研究示AT/AU完全恢復(fù)率＜10%。

（Sisaipho脫發(fā)）

5AA免疫病理機(jī)制  

免疫豁免系統(tǒng)及中樞/外周免疫耐受缺陷在自身免疫性疾病發(fā)生中作用關(guān)鍵。樹(shù)突狀細(xì)胞屬于固有及獲得性免疫系統(tǒng)的重要構(gòu)成部分，是多發(fā)性硬化癥等多種自身免疫性疾病與腫瘤的已知作用靶點(diǎn)。

5.1免疫豁免系統(tǒng)  

在眼前房、生殖腺、母嬰胎盤單位、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等身體部位存在免疫豁免系統(tǒng)。有證據(jù)提示生長(zhǎng)期毛囊上皮近端亦屬相對(duì)免疫豁免區(qū)。免疫豁免區(qū)無(wú)淋巴引流系統(tǒng)、MHCs表達(dá)下調(diào)、朗格漢斯細(xì)胞等抗原提成細(xì)胞較少、NK細(xì)胞抑制。MHC-I表達(dá)被TGF-β、α-MSH、吲哚胺、生長(zhǎng)抑素、IGF-1、CGR等抑制。

（全禿）

Paus等首次提出免疫豁免機(jī)制崩潰為AA病因。免疫豁免機(jī)制可保護(hù)毛囊干細(xì)胞，輔助毛囊再生。免疫豁免機(jī)制崩潰的特征為MHC-I及MHC-II表達(dá)上調(diào)，MHC-I表達(dá)更多可有助于CD8+T細(xì)胞針對(duì)毛囊的自身免疫攻擊。

越來(lái)越多的證據(jù)支持IFN-γ在觸發(fā)毛囊豁免機(jī)制崩潰及后續(xù)毛囊干細(xì)胞的免疫介導(dǎo)性損傷中的重要作用。狗背部皮膚中，IFN-γ可上調(diào)生長(zhǎng)期毛球中MHC-I表達(dá)。人頭皮給予微量IFN-γ即可觸發(fā)MHC-I異常表達(dá)。更高劑量IFN-γ可在體外誘發(fā)退行期出現(xiàn)。需注意，IFN-γ不僅影響毛囊免疫豁免，亦影響毛囊干細(xì)胞。

（彌漫性AA）

5.2中樞/外周免疫耐受  

免疫耐受機(jī)制的存在可避免自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。

中樞免疫耐受包括在胸腺髓質(zhì)誘導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡（陰性選擇）、Treg細(xì)胞成熟等。自身免疫性調(diào)節(jié)基因（autoimmune regulator gene，AIRE）是一種轉(zhuǎn)錄因子，在胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞（mTEC）高表達(dá)并參與陰性選擇，在胸腺及胸腺外B淋巴細(xì)胞低表達(dá)。相比于正常人群中AA發(fā)病率僅1-2%，在自身免疫性多內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層發(fā)育不良綜合征（APECED，一種AIRE隱性突變所致）中發(fā)生率升至30%。

若對(duì)自身抗原親合度有限，自身反應(yīng)性T細(xì)胞可自中樞免疫耐受逃逸，此時(shí)外周免疫耐受則可通過(guò)免疫無(wú)能、免疫刪除、免疫耐受等預(yù)防自身免疫反應(yīng)發(fā)生。

（AA伴白癜風(fēng)）

5.3樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）  

樹(shù)突狀細(xì)胞屬于抗原提呈細(xì)胞，主要起源于CD34+造血干細(xì)胞，僅少部分來(lái)自CD14+單核細(xì)胞。DCs可分為髓樣DCs與漿細(xì)胞樣DCs。

漿細(xì)胞樣DCs在正常皮膚不可見(jiàn)。但AA與1型IFN（IFN-α，IFN-β，IFN-ε，IFN-κ，IFN-ω；主要由漿細(xì)胞樣DCs分泌）。有研究發(fā)現(xiàn)毛囊球部周邊存在漿細(xì)胞樣DCs，但其作用尚需進(jìn)一步研究。

1項(xiàng)RT-PCR研究發(fā)現(xiàn)，AA皮損區(qū)可見(jiàn)Th1、Th2、IL23、IL9細(xì)胞因子活化，Th17、Th22細(xì)胞因子不參與。

（AA伴雄激素源性脫發(fā)）

5.4觸發(fā)因素  

焦慮：可通過(guò)HPA軸影響免疫系統(tǒng)，疾病進(jìn)而可誘發(fā)焦慮，構(gòu)建“惡性循環(huán)”。

情感創(chuàng)傷：為AA危險(xiǎn)因素。

AA與家庭功能不良或創(chuàng)傷性家庭事件間無(wú)關(guān)聯(lián)。

AA患者中更常見(jiàn)負(fù)性情緒，如憤怒、恐懼、焦慮、自尊心低等。

疫苗（水痘帶狀皰疹、HBV、日本腦炎、流感、4價(jià)HPV疫苗）亦為AA可能觸發(fā)因素。

（AA伴拔毛癖）

6治療  

開(kāi)始治療前需告知患者，目前治療主要旨在抑制毛發(fā)丟失、促進(jìn)再生，而無(wú)法治療潛在??；治療也無(wú)法保證毛發(fā)再生；病程不可預(yù)測(cè)，復(fù)發(fā)常見(jiàn)。

約34%-50%可于AA發(fā)生后1年內(nèi)自發(fā)緩解。病程越長(zhǎng)，病情越呈漸進(jìn)性，約20%可進(jìn)展至AT。

6.1局部治療  

6.1.1激素  

強(qiáng)效激素（3級(jí)、4級(jí)）外用治療需持續(xù)至少3個(gè)月。

外用激素對(duì)于AT及AU作用有限，頑固性病例可考慮封包治療。治療復(fù)發(fā)率約37%-63%。不良反應(yīng)包括毛囊炎、萎縮、萎縮紋、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡樣皮疹。

皮損內(nèi)注射激素優(yōu)選用于活動(dòng)期AA（拉發(fā)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性、可見(jiàn)感嘆號(hào)樣發(fā)）。若皮損累及＞50%頭皮、極度進(jìn)行性、病程＞2年，該方法結(jié)局更差。最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括局部萎縮。

若以上2種方法治療6月無(wú)改善，需停用。

（白發(fā)不受累）

6.1.2接觸性免疫治療  

對(duì)于＞50%頭皮受累而非AT者，優(yōu)選接觸性免疫治療。

二苯環(huán)丙烯酮（DPCP）最常用，溶于丙酮后作為致敏劑。角鯊烯酸二丁酯（SADBE）、二硝基氯苯（DNCB）亦有應(yīng)用報(bào)道，但因其不穩(wěn)定性、價(jià)格貴、致畸性、致癌性已不再應(yīng)用。

孕婦、伴特應(yīng)性濕疹病史者不推薦。

需注意，并非所有患者均有效，有效率約9%-87%。治療6個(gè)月無(wú)明顯療效者即為無(wú)應(yīng)答。

主要不良反應(yīng)包括頸枕部淋巴腫大、播散性/泛發(fā)性濕疹、色素沉著/減退。

6.1.3米諾地爾  

需與其他系統(tǒng)或局部治療相聯(lián)合，單用療效不確切，故有觀點(diǎn)將其視作AA二線用藥。

應(yīng)告知患者起效需至少堅(jiān)持治療3-4個(gè)月。

6.1.4物理治療  

308準(zhǔn)分子激光優(yōu)于NB-UVB。

PUVA亦有成功應(yīng)用報(bào)道，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。

（匐行性脫發(fā)）

6.2系統(tǒng)治療  

6.2.1激素  

口服激素治療迅速進(jìn)展性、泛發(fā)性AA有效，但停藥后可復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期應(yīng)用需考慮其副作用。脈沖式該藥可降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

6.2.2改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）  

甲氨蝶呤（MTX）：有AT、AU應(yīng)用報(bào)道；

柳氮磺吡啶：有成功治療報(bào)道；

（普禿）

6.2.3環(huán)孢素  

可考慮用于重癥AT、AU、多灶性AA。

6.2.4PDE4抑制劑  

阿普斯特有成功治療報(bào)道。

6.2.5其他  

JAK抑制劑（托法替布）、富血小板血漿等亦有應(yīng)用報(bào)道。

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