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神經(jīng)心臟病學是研究大腦和心臟之間相互作用的新興領(lǐng)域，即心臟損傷對大腦的影響和大腦損傷對心臟的影響。人們早就認識到急性缺血性卒中會引起心臟損傷。大多數(shù)卒中后死亡歸因于神經(jīng)損傷，心臟并發(fā)癥是卒中后的第二大死亡原因。在臨床實踐中對最近稱為卒中-心臟綜合征（SHS）的急性缺血性卒中并發(fā)心臟損傷患者的正確認識和最佳治療仍然不清楚。在這篇文章里我們系統(tǒng)的概述了缺血性腦卒中后心臟并發(fā)癥的一般臨床特征和潛在機制。自主神經(jīng)功能障礙、微血管功能障礙和冠狀動脈缺血過程相互依存，在腦卒中引起心臟并發(fā)癥的過程中起重要作用。SHS作為一種獨特的綜合性觀點，可以為研究和臨床診療提供理論依據(jù)。 心腦血管疾病是全世界死亡和殘疾的主要原因，并且每年都在增加。據(jù)統(tǒng)計從1990年到2019年，腦卒中發(fā)病率增加了70%，患病率增加了85%，死亡率增加了43%，失能調(diào)整生命年（DALYs）增加了32%。2019年的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明缺血性腦卒中占所有腦卒中的62.4%（Collaborators2021）。心臟損傷是缺血性腦卒中常見的并發(fā)癥，反之亦然。心臟損傷通常會導(dǎo)致如早期臨床惡化和缺血性腦卒后死亡等不良事件（Kumar等2010）。因此心臟損傷是缺血性腦卒中后急性死亡的第二大原因，也是能否長期生存的重要決定因素（Scheitz等2015）。目前缺血性卒中的治療主要是溶栓和血管再通治療（Powers等2018），盡管大多數(shù)卒中指南都推薦腦卒中后包括心肌酶譜檢查、常規(guī)心電圖、24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測和超聲心動圖等檢查評估心臟情況（Sposato等2020)。然而這些常規(guī)檢查是評估心臟損傷可能原因的基礎(chǔ)，而評估又是具體治療的先決條件。目前從心臟角度對腦卒中后心臟損傷患者的評估、治療或隨訪尚無公認的指導(dǎo)方案。因此準確認識腦心綜合征的發(fā)生發(fā)展，探討腦心相互作用具有重要的臨床意義。 1947年Byer等人首次報道了腦-心綜合征，當時發(fā)現(xiàn)腦血管疾病會導(dǎo)致心肌損傷和心律失常。此后大腦與心臟的相互作用越來越受到關(guān)注，2015年Manea等人提出來腦心軸的概念，用來強調(diào)神經(jīng)功能障礙與心臟損傷之間的關(guān)系。經(jīng)過50多年的研究現(xiàn)在已經(jīng)確定了腦心綜合征的概念。Mayo診所將腦心綜合征定義為由中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的心室壁運動異常，可能伴有/不伴有心尖異常。這些異常顯然也與任何可能導(dǎo)致心臟異常的原發(fā)性疾病無關(guān)。癥狀主要描述為心臟左心室壁運動功能下降，隨著原發(fā)性疾病的治療，癥狀逐漸恢復(fù)（Mierzewska-Schmidt和Gawecka2015）。隨著研究的進展我們發(fā)現(xiàn)這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、癲癇、缺血性腦卒中、腦出血、感染性腦膜炎、免疫性腦炎、偏頭痛、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征和創(chuàng)傷性腦損傷等（Dombrowski和Laskowitz2014；Osteraas和Lee2017；Scheitz等2018；Sposato等2020b）。近來缺血性腦卒中引起的心臟損傷的發(fā)病率越來越高，急性缺血性腦卒中并發(fā)的心臟損傷描述為腦卒中-心臟綜合征（SHS）（Scheitz等2018）。傳統(tǒng)意義上SHS 是指腦卒中后發(fā)生的心臟并發(fā)癥（Scheitz 等2021b），包括心律失常、心肌損傷和心功能不全。近期研究者將缺血性卒中后的心臟并發(fā)癥歸納為5類(Sposato et al. 2020a):(1)缺血性和非缺血性急性心肌損傷，表現(xiàn)為心肌肌鈣蛋白(cTn)升高，通常無癥狀;(2)腦卒中后急性心肌梗死(AMI);(3)左心室功能不全、心力衰竭、卒中后Takotsubo綜合征;（4） 腦卒中后心源性猝死；（5） 腦卒中后心電圖變化和心律失常，包括心房顫動（AF）。缺血性卒中患者發(fā)生新發(fā)心房顫動的可能性是非腦卒中患者的 8 倍（Sposato 等2020b）。2017年Cerasuolo等人提出了腦卒中后檢測到的心房顫動（AFDAS）的概念，以更好地區(qū)分既往心房顫動和腦卒中引起的心房顫動，2020年AFDAS被納入歐洲心臟病學會心房顫動診斷和治療指南（Hindricks等2021）。
SHS（即缺血性卒中引起的心臟表現(xiàn)）的概念意味心功能障礙發(fā)生在神經(jīng)功能缺陷出現(xiàn)之后，心功能障礙發(fā)生在沒有嚴重潛在心臟疾病或紊亂的情況下。有證據(jù)表明SHS發(fā)生的頻率和嚴重程度在事件發(fā)生后的前3天內(nèi)達到峰值（Jensen等2012；Kallmunzer等2012），卒中相關(guān)心臟疾病多為短暫性，部分患者預(yù)后較差（Faiz2014；Scheitz2014；Wrigley2017）。腦卒中-心臟綜合征的臨床表現(xiàn)是連續(xù)的，從無癥狀的心電圖改變或心肌標志物升高到左心室功能惡化、惡性心律失常，甚至心肌梗死。此外，這些心功能不全的癥狀可以同時發(fā)生（Fure等2006；Ahn等2016）。 研究發(fā)現(xiàn)70%~90%的腦卒中患者可能發(fā)生病理性心電圖改變，既往心電圖顯示Q波或左心室肥厚（Khechinashvili和Asplund 2002；Hjalmarsson等2012）。在一個既往未知心臟病的隊列中，91%的缺血性卒中患者會出現(xiàn)心電圖改變。其中32%的缺血性腦卒中患者在排除既往患有心臟病的患者后表現(xiàn)出心電圖變化（Khechinashvili和Asplund，2002）。卒中后最常見的心電圖變化是綜合的兩極化改變，包括 Q-T 間期延長、S-T 段改變或 T 波增寬和倒置（Hjalmarsson 等2012；Oppenheimer 和Cechetto，2016）。心電圖改變在發(fā)生左心室功能障礙時心肌標志物升高的患者中更常見。這些心電圖改變大多是短暫的，在腦卒中后早期達到峰值。重要的是腦卒中后心電圖的改變與患者的預(yù)后有關(guān)，以前的研究表明Q-T間期延長與心肌損傷，嚴重心律失常和腦卒中后的心源性猝死有關(guān)（Soros和Hachinski，2012）。Kallmünzer 等人使用自動心律失常檢測系統(tǒng)監(jiān)測501 例患者腦卒中后心電圖改變，發(fā)現(xiàn)有25%的患者出現(xiàn)嚴重心律失常（139例），需要在腦卒中發(fā)生72小時內(nèi)緊急進行臨床評估。此外這些患者中有58%有臨床相關(guān)的心房顫動發(fā)作。其余患者檢測到室性或室上性心動過速、竇房結(jié)功能障礙和二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯。卒中后發(fā)生的快速心律失常比心動過緩改變更常見，高齡和卒中嚴重度是這些心律失常的獨立危險因素（Kallmunzer等2012）。臨床數(shù)據(jù)支持AFDAS患者的神經(jīng)系統(tǒng)機制（Sposato等2014），2019Balint等人的動物研究表明大鼠腦卒中后可發(fā)生左心房心肌結(jié)構(gòu)的改變，這可能是新發(fā)心房顫動的基礎(chǔ)。AFDAS具有特定的危險因素，并且可能比腦卒中前已知的心房顫動具有更好的預(yù)后（Sposato等2018）。此外與腦卒中前已知的心房顫動相比，AFDAS的心血管并發(fā)癥和結(jié)構(gòu)性心臟病的發(fā)病率較低，CHA2DS2-VASc評分較低（Gonzalez Toledo等2013；Sposato等2018；Yang等2019）。然而迄今為止，與腦卒中后心房顫動相關(guān)的機制尚未闡明，迄今為止最好的解釋可能是炎癥和自主神經(jīng)失調(diào)（Sposato等2014）。未來闡明這種病理生理途徑至關(guān)重要。 因為及時識別缺血性卒中患者的心臟病可能會改善預(yù)后，所以目前的指南建議在缺血性卒中患者入院時監(jiān)測心肌標志物（Powers 等2018 年）。CK-MB異常不是心臟特異性的，也可能在骨骼肌損傷、腎衰竭、肌肉注射、劇烈運動和藥物作用后升高（Chen Z.等2017）。目前定義心肌損傷為cTn水平高于90百分位數(shù)（McCarthy等2019），而且認為cTn是一種比CK-MB更具特異性和敏感性的生物標志物，用于檢測心臟損傷和左心室功能障礙。使用最新的高度敏感分析，30%~60%的腦卒中患者cTn升高，其中大多數(shù)沒有冠狀動脈癥狀（Kubo等2011）。在絕大多數(shù)腦血管事件患者中，cTn 升高發(fā)生在沒有典型冠狀動脈癥狀（例如胸痛、呼吸困難）、明顯的心電圖缺血性改變（例如 S 段抬高）或超聲心動圖發(fā)現(xiàn)的情況下（McCarthy等2019）。腦卒中后cTn升高更常見于老年患者和結(jié)構(gòu)性心臟病患者，例如心力衰竭和冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。⊿cheitz等2014）。此外腦卒中嚴重程度和病變部位可能與cTn 升高有關(guān)，特別是與腦卒中后急性心肌損傷相關(guān)的右側(cè)島葉前皮層病變（Krause 等2017）。2017年Krause 等人的一項研究報告了急性右側(cè)島葉背側(cè)皮層缺血性腦卒中患者的 cTn 水平升高，這可導(dǎo)致自主神經(jīng)紊亂、交感神經(jīng)激活和心肌損傷。許多研究表明cTn升高不僅會損害心臟本身，還會導(dǎo)致患者的預(yù)后不良和高死亡率（Wrigley等2017；Fan等2018），也會導(dǎo)致循環(huán)相關(guān)的大血管事件的發(fā)生率增加，認知功能受損，以及嚴重不良心臟事件的風險增加（von Rennenberg等2019；Broersen等2020；Hellwig et 等021）。目前急性和慢性心肌損傷的臨床鑒別是通過連續(xù)測量cTn來區(qū)分的，急性心肌損傷表現(xiàn)為cTn水平的上升趨勢，而結(jié)構(gòu)性心臟病引起的慢性心肌損傷則沒有這種動態(tài)趨勢（Thygesen等2018；DeFilippis等2019）。研究表明急性心肌損傷可能比慢性心肌損傷具有更高的短期死亡率（Scheitz等2014），因此應(yīng)及時確定腦卒中后急性心肌損傷的根本原因以改善預(yù)后。雖然cTn在識別和量化心肌損傷方面具有很高的特異性，但對心肌梗死或心肌缺血的臨床診斷沒有特異性。一些研究表明由心肌損傷引發(fā)的腦卒中導(dǎo)致的cTn升高的心肌梗死可分為兩種類型：1 型心肌梗死與急性冠狀動脈粥樣硬化性血栓形成引起的心肌梗死相關(guān)，2 型心肌梗死由不匹配引起由動脈粥樣硬化性血栓形成以外的病理生理機制引起的氧需/氧供障礙。兩種不同類型的心肌梗死的臨床管理策略明顯不同（Scheitz 等2021）。到目前為止還沒有關(guān)于如何區(qū)分cTn升高類型的明確指南，這需要心臟病專家和神經(jīng)科醫(yī)生共同評估。此外在腦卒中患者中，冠狀動脈CTA或心血管MRI的安全性尚不清楚。 腦卒中后的心臟并發(fā)癥不僅限于心肌損傷，腦卒中后左心室功能不全的發(fā)生也與缺血性腦卒中有關(guān)。左心室射血分數(shù)降低和舒張功能障礙在所有類型的卒中中都被廣泛報道，但缺乏對卒中前心臟基礎(chǔ)狀態(tài)的了解限制了估算其真實發(fā)病率的能力（van der Bilt 等2014；Lee等2016）。左心室功能障礙可能伴/或不伴有cTn升高。然而高cTn與左心室射血分數(shù)下、運動不協(xié)調(diào)和室壁運動異常有關(guān)（Oras 等2016）。在一項1209 名針對AIS 患者的研究中，378 名（31%）表現(xiàn)出至少輕度左心室功能受損。其中僅有約三分之一的患者既往診斷為充血性心力衰竭（Siedler 等2019）。近來NT-proBNP 的測量在心力衰竭的快速診斷中變得有價值，已經(jīng)證明 NT-proBNP 升高與腦卒中嚴重程度和心血管事件以及缺血性腦卒中后死亡的風險增加有關(guān)（Tu 等2017；Zhao等2020）。最近的薈萃分析表明急性缺血性卒中患者的NT-proBNP濃度顯著升高，但事實上卒中卒中后心臟功能障礙。NT-proBNP 水平在急性缺血性腦卒中發(fā)作后 24 小時內(nèi)上升，并在為期六天的研究中保持高位（Xu 等2020）。多變量分析表明美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分（NIHSS）是NT-proBNP水平升高最強的獨立預(yù)測因素之一（Chen等2012）。此外NT-ProBNP升高是急性缺血性卒中患者長期不良臨床結(jié)果最強的獨立預(yù)測指標（Yang等2018）。2021年Zhang 等人最近的研究表明NT-proBNP 與接受靜脈溶栓治療的腦卒中患者的出血轉(zhuǎn)化和預(yù)后不良有關(guān)。在一項初步的單中心研究中發(fā)現(xiàn)既往沒有心血管并發(fā)癥的AIS患者，僅有4.9%在住院期間發(fā)生心力衰竭，其中有三分之一的心力衰竭是由腦卒中后的急性心肌梗死引起的（Micheli等2012）。在首次患有 AIS 且無心臟病史的患者中，1 年內(nèi)新診斷出患HF疾病的概率為3.8% ，而無卒中的概率為 1.3%（Sposato 等2020）。腦缺血（大腦中動脈閉塞）的動物模型可以表現(xiàn)出明顯的心功能障礙（Ishikawa等2013;Chen J.2017）。2009年Min等人研究發(fā)現(xiàn)超過60%的左側(cè)大腦動脈閉塞（不是右側(cè)）小鼠出現(xiàn)心功能障礙，這與左側(cè)島葉損傷和去甲腎上腺素濃度增加有關(guān)。小鼠腦卒中模型誘導(dǎo)心肌功能障礙和損傷，并與心臟炎癥和纖維化有關(guān)，特別是在小鼠島葉皮層相關(guān)部位選擇性損傷后（Bieber等2017；Veltkamp等2019）。此外在右側(cè)腦動脈短暫閉塞（而不是左側(cè)）8周后，小鼠經(jīng)歷了左心室射血分數(shù)的惡化和左心室容積的增加，這是由慢性自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的，并通過β受體阻滯劑得到改善（Bieber等2017）。因此急性缺血性腦卒中可能導(dǎo)致心功能不全，提示臨床醫(yī)生在入院和治療時需要檢測NT-proBNP水平的同時注意cTn。 綜上所述，目前的臨床數(shù)據(jù)和研究結(jié)果表明，腦卒中后心臟并發(fā)癥可能存在一定的因果關(guān)系。急性缺血性腦卒中引起的心臟并發(fā)癥，包括心律失常、心肌損傷（主要表現(xiàn)為cTn升高）和心功能不全沒有直接關(guān)系，但可以獨立或同時發(fā)生。因此，及時診斷和治療腦卒中后心臟癥狀對于改善臨床管理和降低死亡率至關(guān)重要。 急性缺血性腦卒中患者的心臟并發(fā)癥及預(yù)后
急性缺血性腦卒中治療的主要挑戰(zhàn)之一是心臟的并發(fā)癥，腦卒中-心臟綜合征的診治越來越受到臨床關(guān)注。2007年P(guān)rosser等人在隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)約20%的缺血性腦卒中患者在主要癥狀出現(xiàn)后的前3天內(nèi)報告了嚴重的心臟不良事件，包括急性冠脈綜合征，心力衰竭和心律失常。2021年Heuschmann等人在SICFAIL研究發(fā)現(xiàn)很大一部分缺血性腦卒中患者會表現(xiàn)出亞臨床和臨床心臟功能不全。心臟具有特異性的異構(gòu)體是肌鈣蛋白，因此許多研究已將肌鈣蛋白確定為急性缺血性腦卒中后心肌損傷的特異性生物標志物。2014年Scheitz等人的TRELAS研究表明在缺血性腦卒中患者中，肌鈣蛋白高于心肌梗死診斷閾值，近一半沒有冠狀動脈梗死性疾病的證據(jù)。研究表明高齡、結(jié)構(gòu)性心臟病和冠心病病史以及心血管危險因素（包括腎功能受損）是缺血性卒中后肌鈣蛋白升高的危險因素。此外卒中相關(guān)因素（如卒中嚴重程度和卒中部位等）也與肌鈣蛋白升高有關(guān)（Scheitz等2012；Krause等2017）。2012年Scheitz等人通過應(yīng)用一種基于體素的癥狀定位方法，發(fā)現(xiàn)右側(cè)島葉背側(cè)前皮層的病變可能導(dǎo)致肌鈣蛋白升高。心臟并發(fā)癥是否會影響患者預(yù)后尚有爭議。2005年Etgen等人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，心肌肌鈣蛋白僅發(fā)生在少數(shù)急性缺血性腦卒中患者中，如果同時考慮其他危險因素，心肌肌鈣蛋白不會影響臨床預(yù)后。一些研究人員認為腦卒中后Q-T間期延長只能獨立預(yù)測急性期的不良預(yù)后，而不是腦卒中后一年的預(yù)后（Hjalmarsson等2012）。FIND-AF研究通過對197例無心房顫動的腦缺血患者進行了基線采血并隨訪了1年，通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，在所有標志物中，只有高敏肌鈣蛋白對血管事件和全因死亡率具有獨立的預(yù)測作用。在沒有急性心肌梗死的情況下，心肌肌鈣蛋白的初始升高與急性期和腦卒中后 1 年的預(yù)后不良密切相關(guān)（Stahrenberg 等2013年）。2018年Fan等人的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者的cTn基線水平升高獨立預(yù)測了全因死亡率的增加，入院時測量 cTn 可能有助于這些患者的早期死亡風險分層。2018年He等人還發(fā)現(xiàn)超敏肌鈣蛋白升高與腦卒中后死亡或嚴重殘疾風險增加獨立相關(guān)。這幾項研究還提供了一致的證據(jù)表明急性缺血性卒中的心肌損傷與預(yù)后功能不佳和增加兩倍以上的死亡率有關(guān)（Scheitz 等2015；Wrigley等2017）。目前缺血性腦卒中的臨床治療主要是溶栓治療和支架治療。研究發(fā)現(xiàn)無論何種治療，超敏肌鈣蛋白水平都與患者死亡率相關(guān)（Sui等2019；Wu等2021）。除了與死亡率密切相關(guān)外，最近的研究表明腦卒中患者hs-cTn 水平升高增加嚴重的心血管事件的發(fā)生率（Scheitz 等2020 ；Broersen 等2020）。此外hs-cTn 水平還與腦小血管疾病的嚴重程度和認知功能受損有關(guān)（Broersen 等2020）。PROSCIS-B（柏林卒中事件前瞻性隊列研究）顯示在輕度至中度首次卒中患者中，hs-cTn四分位數(shù)水平最高的患者發(fā)生認知障礙的可能性是四分位數(shù)最低的患者的1.8倍。這種關(guān)聯(lián)在腦卒中事件發(fā)生后的前 3 年內(nèi)仍然存在（Broersen 等2020）。最近的研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中后心臟并發(fā)癥患者的 5 年復(fù)發(fā)率大于 50%（Scheitz 等2021；Buckley等2022）。自21世紀以來腦卒中后心臟并發(fā)癥備受關(guān)注，多中心研究集中在改進臨床診斷和預(yù)測模型以及確定需要緊急心臟介入治療的患者。此外潛在的心臟病和卒中相關(guān)因素在腦卒中后心臟損傷發(fā)展中的作用尚未闡明。這些問題需要通過許多有遠見的、觀察性的和多中心的研究來明確并解決。目前尚無從心臟角度評估、治療或隨訪缺血性腦卒中后心臟損傷患者的指南。然而大多數(shù)卒中指南確實提供了卒中后心臟檢查的建議，包括但不限于常規(guī)心電圖、24小時動態(tài)心電圖和超聲心動圖（Bartsch 和 Deuschl2010；Mochmann等2016）。這些檢查可用于評估特定治療的心肌損傷。研究為腦卒中后cTn升高提供了詳細的治療決策（Scheitz等2015;Sposato等2020），急性冠脈綜合征患者可以及時治療，并且有證據(jù)表明腦卒中后早期冠狀動脈造影是可行和安全的（Mochmann等2016）。此外癌癥相關(guān)的血栓形成、心源性腦卒中和心臟損傷可以考慮低分子肝素治療（Thalin 等2016 年）。雖然神經(jīng)源性心臟綜合征的最佳治療方法尚未確定，但可以考慮使用β阻滯劑，α阻滯劑或ACE抑制劑（Akashi等2008）。眾所周知，腦卒中后心臟損傷預(yù)后不良的患者需要仔細和持續(xù)的心臟隨訪。中醫(yī)藥對腦心綜合征的治療有獨特的療效。大量研究表明補陽還五湯、人參注射液、參麥注射液、參松養(yǎng)心膠囊、參芎葡萄糖注射液等對治療腦心綜合征有效（Li等2016；Liu等2016；Yang等2016；Ji等2020；Sun等2022）。傳統(tǒng)醫(yī)學的針灸對腦心綜合征也有明顯的效果（Ya-jun等2020；Liu等2022）。依達拉奉是一種新型的自由基清除劑和抗氧化劑。2016年Jiang等人的研究已經(jīng)表明依達拉奉對多種急性腦血管疾病非常有效，并保護腦卒中患者的心肌細胞。wu使用前列地爾靜脈治療了70例的腦心綜合征患者，結(jié)果顯示與常規(guī)治療相比，治療后患者心肌損傷標志物水平和炎癥指標明顯降低，證實前列地爾可增加冠狀動脈血流量，保護心肌細胞，抑制炎癥反應(yīng)（Bonnin2018）。李文濤等發(fā)現(xiàn)丁苯酞注射液聯(lián)合前列地爾注射液能較好地恢復(fù)腦心綜合征的神經(jīng)功能，改善腦供血，減少心臟損傷，可能與去除心臟和腦組織的氧化應(yīng)激產(chǎn)物、保護血管內(nèi)皮細胞、抑制炎癥因子有關(guān)（Wang等2022）。 綜上所述，目前醫(yī)學界對腦心綜合征尚無明確統(tǒng)一的診斷標準，發(fā)病機制有待進一步完善。治療仍為經(jīng)驗性對癥治療，目前尚無明確的治療靶點。因此探索復(fù)雜的診療選擇是腦心綜合征治療的研究方向。 SHS是一個復(fù)雜的病理過程，可以發(fā)生在有/沒有潛在心臟病的患者中，在嚴重的情況下可能導(dǎo)致死亡。結(jié)合臨床研究和動物實驗的證據(jù)，目前公認的SHS機制是中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能障礙。此外腦卒中后脾臟產(chǎn)生的免疫反應(yīng)或繼發(fā)性全身炎癥反應(yīng)也可能與SHS有關(guān)。目前，有些研究表明腦卒中后的腸道微生物群失調(diào)和外泌體釋放也可能參與SHS的病理過程（圖1）。
中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能障礙
目前的數(shù)據(jù)支持腦卒中誘導(dǎo)的對中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)過度激活和累及自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能障礙的應(yīng)激反應(yīng)。急性缺血性卒中引起中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的急性病變，導(dǎo)致心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的嚴重失調(diào)。心臟交感神經(jīng)過度釋放兒茶酚胺，隨后鈣通道過度激活，心肌神經(jīng)節(jié)過度收縮，肌肉松弛減弱和代謝紊亂（Scheitz等2018）。一項針對 228 例缺血性卒中后接受 MRI 掃描的患者的研究使用基于體素的病變癥狀定位來研究缺血性卒中是否局部誘發(fā)心肌損傷。盡管單個cTn值與腦卒中病變位置無關(guān)，但該生物標志物濃度的相對動態(tài)與右側(cè)島葉病變，特別是背側(cè)亞區(qū)具有統(tǒng)計學上的明顯相關(guān)性（Krause等2017）。此外一項包括 222 名缺血性腦卒中患者的連續(xù)系列研究表明，高濃度兒茶酚胺與急性缺血性腦卒中后的心肌損傷獨立相關(guān)（Ghadri 等2018）。臨床缺血性卒中患者最常受影響的區(qū)域是島葉皮層。曾有fMRI研究的Meta分析證實，島葉皮層、前額葉皮層、扣帶皮層、杏仁核、下丘腦和海馬體的形成是中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的重要因素（Thayer 等2012）。在動物模型中也觀察到了類似的發(fā)現(xiàn)。在選擇性誘導(dǎo)島葉的急性缺血性卒中模型中，在左心房附近的肺靜脈周圍發(fā)現(xiàn)心肌有著最顯著的變化，即心房心肌交感神經(jīng)過程密度最高的區(qū)域（Balint等2019）。此外在局灶性腦缺血8周的小鼠模型中，在外周交感神經(jīng)活動增加的情況下誘導(dǎo)了左心室射血分數(shù)受損和左心室擴張的心力衰竭表型（Bieber等2017）。根據(jù)這一證據(jù)，似乎從自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的角度解釋了缺血性腦卒中引起的心臟損傷的途徑。血腦屏障由內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞末梢、周細胞和位于神經(jīng)血管系統(tǒng)核心的后基底膜組成。血腦屏障充當大腦和循環(huán)系統(tǒng)之間的動態(tài)界面，限制潛在神經(jīng)毒素以及微觀和親水分子的進入。血腦屏障的破壞是腦卒中后病理生理級聯(lián)反應(yīng)的主要步驟，通透性的增加有助于炎癥因子進入大腦，加重缺血誘導(dǎo)的大腦炎癥反應(yīng)。同時血腦屏障的破壞導(dǎo)致腦源性抗原和受損腦細胞的細胞外囊泡進入血液并與周圍的免疫細胞混合，最終通過血液循環(huán)到達靶器官對周圍組織造成損害（Varatharaj和Galea2017）。外周血中的S100B是血腦屏障功能障礙和缺血性腦損傷的敏感標志物，也是腦卒中預(yù)后的預(yù)測指標（Molnar等，2014）。研究表明S100B與腦卒中的病變區(qū)域和全身炎癥程度有關(guān)。此外S100在心肌細胞死亡和缺血再灌注損傷中也起著重要作用（Frangogiannis2019；Li等2019）。迄今為止還沒有研究表明S100在腦卒中后心臟損傷中的作用，但心臟功能與血腦屏障完整性之間存在密切關(guān)系。這種影響可能是間接的，需要在隨后的研究中闡明。腦卒中后引起炎癥反應(yīng)的免疫系統(tǒng)激活是腦卒中進展的一個重要因素。雖然細胞因子在腦卒中后迅速釋放，但血漿水平的增加只是暫時的，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天。與此同時，盡管這種全身炎癥反應(yīng)持續(xù)時間很短，但心肌重塑仍在繼續(xù)（Balint等人2019）。腦卒中后的神經(jīng)元細胞死亡導(dǎo)致局部腦部炎癥，受損局部腦部炎癥引起的內(nèi)皮細胞和星形膠質(zhì)細胞脫落到細胞外囊泡中，并迅速穿過血腦屏障進入血液，到達外周器官時釋放的蛋白質(zhì)或mRNA激活了細胞因子急性反應(yīng)，從而導(dǎo)致靶器官損傷（Dickens等人2017）。研究表明在缺血性腦卒中發(fā)作的初始階段，促炎細胞因子（IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α等）、整合素、粘附分子（ICAM-1 和 VCAM-1）和趨化因子可以進一步破壞血腦屏障并通過血腦屏障進入血液系統(tǒng)誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)（Yilmaz 和 Granger，2010；Liesz 等人2011）。其中淋巴細胞在缺血性腦卒中后48小時內(nèi)開始侵入，入侵的T淋巴細胞加劇有害的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，使腦損傷惡化（Liesz等人2011）。研究還發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中期間，脾臟通過增加循環(huán)淋巴細胞，促炎細胞因子和趨化因子在外周血免疫反應(yīng)中起核心作用（Offner等2006；Park等2022）。然而據(jù)報道稱慢性心力衰竭8周后的脾切除術(shù)可明顯改善左心室收縮功能并減少心肌細胞肥大（Ismahil 等2014）。這些研究表明脾臟介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在腦卒中后的心臟損傷中起著重要作用 隨著我們對人類微生物群與各種疾病之間關(guān)系的了解越來越多，人們發(fā)現(xiàn)腸道微生物群(腸-心軸)和腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦-腸軸)之間可能存在相互作用(Chen Z. et al. 2017)。在缺血性腦卒中患者中，明顯的腸道功能障礙表現(xiàn)為機會性細菌的增加和益生菌的減少（Yin等人2015）。也有人認為共生腸道菌群可以防止缺血性腦卒中的神經(jīng)損傷，并且它們的缺失或失調(diào)會增加小鼠腦卒中后的死亡率（Winek等人2016）。此外腦卒中患者腸道中變形桿菌的增加程度與腦卒中的嚴重程度成正比（Yin等人2015）。在缺血性腦卒中患者中，腸道微生物群紊亂和糞便腸道菌群中瘤胃乳桿菌亞群的細菌計數(shù)增加與全身炎癥和代謝變化增加有關(guān)（Yamashiro等人2017）。全身炎癥增加腸道通透性，促進細菌和內(nèi)毒素向血液移位，進一步引發(fā)全身炎癥反應(yīng)并加劇心功能障礙（Nagatomo 和Tang2015）。然而腸道微生物群在腦-心綜合征中的直接作用機制尚未闡明，未來的研究需要關(guān)注腸道微生物群在腦-心綜合征中的作用，并探討腦卒中后腸道功能障礙是否介導(dǎo)腦卒中后包括心臟在內(nèi)的多器官功能障礙。 血液中的許多循環(huán)微泡來自直接接觸血液的細胞，例如血小板和內(nèi)皮細胞。缺血性卒中患者的循環(huán)微泡水平升高與臨床預(yù)后不良有關(guān)（Huo等人，2021；Schrick等人，2022）。腦卒中患者循環(huán)微泡主要來源是血管內(nèi)皮細胞，微泡刺激內(nèi)皮細胞釋放細胞因子IL-6。IL-6可引起包括心臟在內(nèi)的外周血管痙攣，引起冠狀動脈綜合征（Schoch等人，2007）。血小板微泡也可以作為心血管疾病中血管凝血和炎癥之間的聯(lián)系，因為來自血小板和受損大腦的微泡可導(dǎo)致血小板活性的變化。血小板微泡可在缺血性卒中后的血栓栓塞事件和相關(guān)心臟并發(fā)癥中發(fā)現(xiàn)(Sinauridze et al.2007)。神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)干細胞在正常和病理條件下都會釋放微泡。微泡可以促進某些神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎性疾病的發(fā)生和進展(Porro et al.，2015)。既往的研究表明腦外傷后腦源性線粒體顆粒在循環(huán)中明顯增加。線粒體顆粒與血小板通過協(xié)同作用破壞內(nèi)皮屏障來促進血管滲漏。內(nèi)皮屏障的破壞使線粒體顆粒釋放到體循環(huán)中，促進凝血，增強纖維蛋白溶解、血管原蛋白沉積和血栓形成(Zhao et al.， 2016)。因此卒中后凝血和血栓形成增加可能導(dǎo)致心臟損傷，需要進一步研究以闡明。 微RNA（miR）是非編碼RNA，目前發(fā)現(xiàn)參與包括血管生成，炎癥和缺氧反應(yīng)在內(nèi)等許多生物學過程。據(jù)報道一些具有關(guān)鍵心臟和血管功能的miR在腦卒中后受到影響，包括上調(diào)的miR-23，miR-24，miR-29，miR-30，miR-103和miR-222，而miR-126下調(diào)微泡也富含miR（Tan等人，2009）。MiR-126缺乏與心力衰竭，心房顫動和冠狀動脈疾病高度相關(guān)，并且可能與嚴重的腦卒中引起的心臟并發(fā)癥有關(guān)（Wang等人，2008）。研究表明缺血性腦卒中可降低血清和心臟miR-126的表達，誘發(fā)腦卒中后心功能障礙。與miR-126敲除對照組相比，條件特異性內(nèi)皮細胞miR-126敲除小鼠缺血性卒中后心功能障礙增加，心肌肥大、纖維化和炎癥因子表達增加(Chen J. et al.， 2017)。也有研究表明在腦缺血24h內(nèi)循環(huán)miR-145水平也顯著升高，并且循環(huán)miR-145水平與血清炎癥因子IL-6升高呈正相關(guān)(Dharap et al.， 2009)。然而微RNA是否通過炎癥反應(yīng)參與心功能的調(diào)節(jié)還有待進一步研究。總之，我們描述了缺血性腦卒中后心臟并發(fā)癥的一般臨床特征和潛在機制。潛在的心血管疾病和潛在的血管或卒中危險因素會增加心臟綜合征的發(fā)病率并加劇其嚴重程度。從腦心綜合征的發(fā)病機制來看，自主神經(jīng)功能障礙、微血管功能障礙和冠狀動脈缺血過程相互依存在卒中心臟并發(fā)癥的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用。獨特而全面的卒中-心臟綜合征概念可能為臨床決策提供信息，未來還需要進一步的數(shù)據(jù)來為卒中后心臟 發(fā)癥的篩查、診斷、預(yù)防和治療提供循證建議。
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