重癥恙蟲病均由恙蟲病的不及時(shí)處理或處理不當(dāng)進(jìn)展而來。恙蟲病主要流行于東亞及太平洋地區(qū)西南部[1]。至2015年，在我國(guó)省級(jí)行政區(qū)中只有青海省和寧夏回族自治區(qū)未見關(guān)于恙蟲病的研究報(bào)道[2]。被發(fā)現(xiàn)的病例大多來源于農(nóng)村等恙螨易于生長(zhǎng)的地區(qū)，但也有不少病例來源于大城市[3,4]。在恙蟲病流行的亞太地區(qū)，每年約有10億人有感染的風(fēng)險(xiǎn)，被感染者近100萬(wàn)例[3]。嚴(yán)重病例死亡或處理不當(dāng)?shù)谋壤蛇_(dá)30%[5,6]。

恙蟲病的病理生理學(xué)特征是播散性血管炎[7]，病變可能系由立克次體的毒素所引起。當(dāng)人們被受立克次體感染的恙螨幼蟲叮咬后，立克次體由傷處直接或經(jīng)淋巴管進(jìn)入血循環(huán)，隨后引起皮膚、肝臟、大腦、腎和肺等器官的血管損傷，引起全身器官病變，發(fā)展為重癥恙蟲病。最開始，恙蟲叮咬處會(huì)出現(xiàn)組織增生，進(jìn)而壞死形成焦痂，并伴隨局部淋巴結(jié)腫大[7]。之后幾天內(nèi)，患者的血管內(nèi)皮損傷會(huì)進(jìn)展至多處器官，這種損傷可導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，并伴隨血小板消耗、血管滲漏、肺水腫、休克、肝功能異常、腦膜腦炎[8,9,10,11]。

重癥恙蟲病感染早期表現(xiàn)與輕癥無異，均為急性發(fā)熱，潛伏期為6～21 d[12]。其臨床特征性的突發(fā)性發(fā)熱常伴隨寒戰(zhàn)、頭痛、背痛、大量出汗，嘔吐及淋巴結(jié)腫大[12]。一些患者恙螨叮咬處會(huì)出現(xiàn)焦痂，常見于皮膚的褶皺部分，如腋窩及腹股溝區(qū)[13]。女性患者的焦痂主要分布在于胸部和腹部(42.3%)，男性患者則以腋下、腹股溝及生殖器部位為主(55.8%)；此外，還有一些特殊的焦痂部位，比如臉頰、耳垂以及足背等[14]。

重癥恙蟲病患者感染可累及各大系統(tǒng)，并發(fā)癥包括肺炎[15]、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[16,17]、心肌炎[18]、腦炎[19]、肝炎[20]、DIC[21]、噬血細(xì)胞綜合征[22]、急性腎損傷[23]、急性胰腺炎[24]、短暫性腎上腺功能不全[25]、亞急性痛性甲狀腺炎[26]及急腹癥[27]。目前還發(fā)現(xiàn)了幾種恙蟲病感染導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)病變，常見的如腦膜炎、腦膜腦炎、腦炎等[28]。其他還包括腦靜脈血栓形成[29]、Guillain－Barre綜合征[30]、短暫性帕金森病和肌陣攣[31]、視性眼陣攣[32]、小腦炎[33]、橫貫性脊髓炎[34]、多神經(jīng)病[35]、面神經(jīng)麻痹[36]、外展神經(jīng)神經(jīng)麻痹[37]和雙側(cè)視神經(jīng)炎[38]，嚴(yán)重者可造成多器官功能障礙甚至衰竭，這在重癥患者中并不少見。在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中，116例重癥恙蟲病患者入住ICU，入院急性生理學(xué)與慢性健康評(píng)估(APACHE)Ⅱ評(píng)分為(19.6±8.2)分；其中91例有3個(gè)或更多的器官功能障礙，并有16例(13.8%)患者六大器官均有不同程度的損害；所有系統(tǒng)功能障礙中，呼吸系統(tǒng)的比例最高，共112例(96.6%)，所有患者中，94例(81.0%)需要通氣支持；13例(11.2%)患者需要透析維持[5]。山東地區(qū)的一項(xiàng)研究顯示，重癥恙蟲病患者與非重癥患者相比，有效治療前的病程較長(zhǎng)、淋巴結(jié)腫大及皮疹發(fā)生率較高[39]。江西地區(qū)的另一項(xiàng)重癥恙蟲病研究顯示，重癥組(29例)呼吸困難、心悸、下肢水腫、肺部啰音低血壓發(fā)生率均顯著高于非重癥組(37例)(均P<0.05)；同時(shí)重癥組呼吸系統(tǒng)方面異常表現(xiàn)占多數(shù)，其中呼吸困難19例，肺部啰音23例[40]。云南省一項(xiàng)臨床研究中，449例兒童恙蟲病患者中，64例(14.3%)為重癥恙蟲病患者合并有多器官功能障礙(2個(gè)48例，3個(gè)9例，4個(gè)6例，5個(gè)1例)，其中血液系統(tǒng)功能障礙最多，共63例(98.4%)，重癥恙蟲病合并多器官障礙患者中有10例死亡，病死率顯著高于輕癥患者(15.6%比0.3%，P<0.001)，臨床表現(xiàn)也存在顯著差異[41]。

1．恙蟲病的診斷：

大多數(shù)恙蟲病可在發(fā)病早期予以有效治療，從而避免發(fā)展為重癥，因此早期診斷尤為重要。急性發(fā)熱患者若查體發(fā)現(xiàn)皮膚焦痂，則需高度懷疑恙蟲病感染。確診而需要的必要的實(shí)驗(yàn)室檢查包括：組織細(xì)胞培養(yǎng)、免疫組化、間接免疫熒光抗體試驗(yàn)(IFA)及針對(duì)核酸的分子生物學(xué)檢查。在臨床上主要以血清學(xué)檢測(cè)作為診斷手段[42]，其中酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試驗(yàn)對(duì)恙蟲病IgM抗體的檢測(cè)操作簡(jiǎn)單而快速，同時(shí)具有較好的靈敏度，成為目前大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室的檢查手段[43]。在臨床上，當(dāng)一個(gè)急性發(fā)熱患者伴有皮膚焦痂，并且針對(duì)恙蟲病IgM的ELISA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，在排除其他發(fā)熱原因之后，可考慮恙蟲病診斷[44]。在沒有皮膚焦痂的情況下，若IgM的ELISA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，且針對(duì)性抗生素使用后48 h內(nèi)退熱，同時(shí)血清學(xué)檢查結(jié)果轉(zhuǎn)陰，并排除其余急性發(fā)熱原因后，亦可診斷恙蟲病感染[2]。

2．重癥恙蟲病的診斷：

對(duì)于恙蟲病患者，當(dāng)患者符合以下1項(xiàng)即可診斷為重癥恙蟲?。?1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：意識(shí)改變、抽搐、腦出血或腦梗死；(2)呼吸系統(tǒng)：胸部X線片或CT顯示雙肺浸潤(rùn)，并具有下列至少1項(xiàng)：氧合指數(shù)≤250 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，呼吸頻率≥30次/min，或需要機(jī)械通氣；(3)心臟：心肌炎、心肌缺血或新發(fā)的心律失常；(4)腎臟：血肌酐≥177 μmol/L；(5)感染性休克：收縮壓<90 mmHg，或較基礎(chǔ)值下降>40 mmHg，且除外其他原因；(6)消化道出血(無消化性潰瘍基礎(chǔ))；(7)死亡[45]。

當(dāng)患者符合以上重癥診斷條件時(shí)，往往病情已發(fā)展，且常伴有多臟器功能障礙，此時(shí)的病死率可高達(dá)24%[5]。因此，一些能夠及時(shí)反映患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)是目前臨床上降低重癥恙蟲病患者病死率的關(guān)鍵。

1．ICU評(píng)分：

APACHE－Ⅱ評(píng)分以其簡(jiǎn)便和可靠的特點(diǎn)而受到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，已成為世界范圍內(nèi)ICU普遍使用的評(píng)分系統(tǒng)。印度一項(xiàng)對(duì)重癥恙蟲病的回顧性研究中，Logistic回歸分析顯示，APACHE－Ⅱ評(píng)分與病死率高度相關(guān)(OR＝1.2，95%CI：1.1～1.3；P<0.01)[5]。另有回顧性研究顯示APACHE－Ⅱ評(píng)分與患者的重癥表現(xiàn)顯著相關(guān)[46]。

感染相關(guān)器官功能衰竭(SOFA)評(píng)分的目的是描述MODS的發(fā)生、發(fā)展并評(píng)價(jià)發(fā)病率，具有客觀、簡(jiǎn)單、容易獲得及可靠的特點(diǎn)，對(duì)所評(píng)價(jià)的器官功能有特異性，每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)都能以常規(guī)的方法每天進(jìn)行檢測(cè)，并避免了有創(chuàng)性的操作。一項(xiàng)大型回顧性研究結(jié)果顯示，SOFA與重癥恙蟲病患者的病死率顯著相關(guān)[5]，還有研究表明SOFA與患者需要重癥支持治療相關(guān)[46]。

2．體征：

患者一些體征的變化也警示著重癥恙蟲病的可能。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，體溫驟降(OR＝0.58，95%CI：0.45～0.74；P<0.001)、脈率上升(OR＝1.03，95%CI：1.01～1.05；P<0.001)及肺部啰音(OR＝3.25，95%CI：1.52～6.96；P＝0.001)提示患者有向重癥發(fā)展的趨勢(shì)，此時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[47]。

3．實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查：

常規(guī)檢查也對(duì)重癥恙蟲病起到警示作用。一項(xiàng)雙隊(duì)列對(duì)照研究顯示血液淋巴細(xì)胞比例降低(OR＝ 0.97，95%CI：0.95～0.98；P＝0.001)、低血清白蛋白(OR＝1.04，95%CI：1.02～1.06；P<0.001)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(OR＝0.47，95%CI：0.27～0.80；P＝0.001)、血清肌酐升高(OR＝1.83，95%CI：1.50～2.24；P<0.001)及尿蛋白陽(yáng)性(OR＝1.43，95%CI：1.17～1.75；P<0.001)均提示重癥的可能[47]。另一項(xiàng)研究顯示，血小板計(jì)數(shù)與乳酸脫氫酶也可作為評(píng)估重癥的指標(biāo)[46]。另有研究顯示，重癥患者血小板計(jì)數(shù)、清蛋白水平普遍降低，而肌酐、尿素氮、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、降鈣素原水平均顯著高于非重癥患者(均P<0.05)；另外，胸部X線檢查顯示重癥患者肺部炎性滲出、胸腔積液發(fā)生率均顯著高于非重癥患者(均P<0.05)[41]。

1．支持治療：

癥狀表現(xiàn)輕微的發(fā)熱患者若無器官功能障礙，可僅用退燒藥及抗生素治療；伴隨器官功能障礙者需要器官支持治療，其方式取決于器官功能障礙的性質(zhì)及程度[5]。伴隨呼吸衰竭者可根據(jù)呼吸衰竭管理標(biāo)準(zhǔn)采用有創(chuàng)或無創(chuàng)機(jī)械通氣給予支持。伴隨休克者可采取補(bǔ)液治療，若效果不理想，可加用血管活性藥物。急性腎損傷在恙蟲病并發(fā)癥中也并不少見，可采用腎臟替代療法。此外伴隨DIC并且有臨床出血者，可根據(jù)其凝血功能，進(jìn)行輸血等治療。

2．針對(duì)性治療：

傳統(tǒng)的治療用藥是使用氯霉素[48]和四環(huán)素[49]，但有研究結(jié)果顯示應(yīng)用多西環(huán)素的癥狀緩解速度快于氯霉素[48]；還有研究顯示，多西環(huán)素與利福平及四環(huán)素比較，均無明顯副作用[48]。因此，目前多西環(huán)素被作為治療恙蟲病的首選藥物。對(duì)于輕癥患者，可口服多西環(huán)素100 mg，2次/d。治療時(shí)間為7 d。重癥患者，尤其是對(duì)于休克、腸道吸收可能存在問題者，應(yīng)靜脈給予多西環(huán)素；在難以施行的情況下，可單獨(dú)靜脈給予阿奇霉素，或聯(lián)合口服多西環(huán)素[13,50]。

重癥患者的預(yù)后不容樂觀。最近公布的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究(包含了623例輕癥患者及重癥患者)中，患者總體病死率為9%[14]。另一項(xiàng)研究顯示入住ICU并且多器官衰竭的重癥恙蟲病患者，醫(yī)院病死率為24.1%；logistic回歸分析顯示，患者發(fā)熱持續(xù)時(shí)間分別與病死率相關(guān)[5]。還有研究顯示，重癥患者的熱退時(shí)間顯著長(zhǎng)于非重癥患者[(4.3±2.2)比(2.7±1.8)d；t＝3.019，P<0.05][41]，而非重癥恙蟲病患者通?？赏耆祻?fù)。在一項(xiàng)包含了來自中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的261例患者的研究中，無1例患者死亡[50]。

隨著恙蟲病的研究不斷深入，我們?cè)诹餍胁W(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及治療等諸多方面已經(jīng)有了明顯的突破，目前恙蟲病的診治尤其是重癥患者的管理、治療仍在隨著各種新型或優(yōu)化技術(shù)和治療方法的建立而不斷推進(jìn)。這將有利于恙蟲病患者更及時(shí)準(zhǔn)確的診治，改善重癥患者的預(yù)后。