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這是個學習貼，主要目的是通過梳理的方式加強記憶，用于平時的工作和交流。此前寫過幾篇關(guān)于醫(yī)藥專業(yè)的筆記，有些閱讀量還很高，說明文章有些許價值，我都匯總放在開頭。 《關(guān)于臨床試驗的學習筆記》|《一文讀懂糖尿病及對癥藥物》|《關(guān)于藥物研發(fā)靶點的學習貼》待續(xù)... 一、前言 藥物的化學結(jié)構(gòu)決定了它的理化性質(zhì)并直接影響藥物分子在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。 我們都知道，藥物在人體經(jīng)過一系列的化學反應(yīng)，并最終到達某個部位產(chǎn)生治療效果。藥物產(chǎn)生藥效的兩個主要的決定因素是藥物的理化性質(zhì)以及藥物-受體的相互作用。 新藥研發(fā)過程中需要知道每個官能團對分子全部理化性質(zhì)的相對貢獻，即構(gòu)效關(guān)系研究。通俗說，就是化學結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系。 理化性質(zhì)是指一個分子所包含的官能團對其酸堿性、水溶性、分配系數(shù)、晶體結(jié)構(gòu)和立體化學等的影響。藥物設(shè)計必須考慮化合物的理化性質(zhì)，常見的指標是脂水分配系數(shù)和酸堿性。 脂水分配系數(shù)主要衡量親脂性，因為藥物通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運，需有一定的親脂性或疏水性。酸堿性很好理解，藥物通常會在不同的酸堿環(huán)境解離并發(fā)揮作用。 二、藥物與受體的相互作用 本文主要通俗易懂地介紹影響藥物構(gòu)效關(guān)系的第二個因素，藥物與受體的相互作用。 結(jié)構(gòu)特異性藥物（結(jié)構(gòu)改變會影響藥效的藥物）的活性取決于藥物與受體的相互作用，例如藥物-受體結(jié)合方式、結(jié)合強度、藥物的官能團、藥物的電荷分布以及立體因素等，主要體現(xiàn)在以下幾個方面： （一）化學鍵的作用 通常，各種各樣的化學鍵能夠使藥物和受體的復(fù)合物穩(wěn)定，化學鍵分為可逆和不可逆兩類。可逆的結(jié)合方式包括離子鍵、氫鍵、范德華力，這些化學鍵的強度決定了藥物和受體之間的親和力大小。從專業(yè)課本截圖如下：
1、共價鍵 共價鍵是藥物與受體相互作用最強的鍵，由有關(guān)原子間共享電子而形成的，即成鍵的藥物和受體共享一對電子。 共價鍵的結(jié)合通常能導(dǎo)致配體和受體不可逆的結(jié)合。例如，阿司匹林屬于共價鍵藥物，它的乙?；c受體酶上的絲氨酸反應(yīng)，使得絲氨酸被乙酰化，并使酶失去催化導(dǎo)致炎癥和凝血分子形成的功能。 目前，很多重磅藥物也是通過共價鍵發(fā)揮作用，典型的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、腫瘤藥物依魯替尼及達克替尼、降糖藥物沙格列汀等。 2、離子鍵 離子鍵為可逆的化學鍵，指藥物的正（負）離子與受體的負（正）離子之間，因靜電引力而產(chǎn)生的電性作用。 從非專業(yè)角度思考，類似兩個相互吸引的化學物質(zhì)均包含了可以電離的基團，在生理pH時會生成陰離子基團或者正電荷的陽離子。 3、氫鍵 氫鍵是藥物與受體結(jié)合時普遍存在的形式，氫鍵對藥物的理化性質(zhì)影響較大。藥物與水形成氫鍵，可增加藥物的水溶性。如果藥物分子內(nèi)形成氫鍵，則在水中的溶解度減小。 4、疏水鍵 這個講起來比較復(fù)雜，還是按照字面意思理解更好些 5、范德華力 范德華力是兩個原子核距離比較近時，一個原子核對另一個原子核外圍的電子產(chǎn)生吸引作用。范德華力是所有鍵合作用中最弱的一種，也是非常普遍的一種化學鍵合現(xiàn)象。 6、其他 這里再提一下其他三個化學鍵，分別是離子-偶極鍵及偶極-偶極鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、金屬配合物。偶極作用常常發(fā)生在酰胺、酯、酰鹵及羰基等化合物之間。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可以增加藥物的穩(wěn)定性及溶解度，并增加藥物和受體的結(jié)合。金屬配合物也是類似的作用，缺電的金屬離子與電荷密度豐富的配位體組成。
（二）立體化學的作用 藥物和受體的結(jié)合通常是在三維空間發(fā)生的，立體互補是重要的因素。藥物與受體的結(jié)合，必須在立體結(jié)構(gòu)有互補性，互補性越大，作用越強。 常見的立體化學的作用主要包括幾何異構(gòu)、光學異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)。 1、幾何異構(gòu) 當藥物分子中含有雙鍵，或有剛性或半剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，可產(chǎn)生幾何異構(gòu)。例如順式己烯雌酚和反式己烯雌酚，理化性質(zhì)和生物活性差異很大。 2、光學異構(gòu) 光學異構(gòu)分子存在手性中心，即相互對稱的鏡像。如果按照字面意思理解，那么光學異構(gòu)可能出現(xiàn)以下幾類生物活性組合。 一個對映異構(gòu)體有活性，另一個沒有活性；兩個對映異構(gòu)體均有活性，但活性強度不同；兩個對映異構(gòu)體顯示相反的生物活性；兩個對映異構(gòu)體顯示不同類型的生物活性。 最后一類會比較有印象，例如奎寧（左）和奎尼?。ㄓ遥┳鳛閷τ钞悩?gòu)體，前者主要用于治療瘧疾，而后者用于心房纖顫和心律不齊。
3、構(gòu)象異構(gòu) 由于碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)或者扭曲而引起的分子中原子或集團在空間的不同排列方式稱為構(gòu)象。通常，分子勢能最低的構(gòu)象為優(yōu)勢構(gòu)象。 藥物分子結(jié)構(gòu)不同，但可能會以相同的作用機制引起相同的藥理或毒理效應(yīng)，說明具有相同的藥效構(gòu)象，即構(gòu)象等效性。 經(jīng)典的抗精神病類藥物是多巴胺受體阻斷劑，要求其構(gòu)象與多巴胺有一定的相似性，才能和多巴胺受體更好地結(jié)合并發(fā)揮作用。 （三）官能團的作用 藥物分子通常含有多個官能團，每個官能團對藥物性質(zhì)的影響各不相同，常見的官能團包括烷基、鹵素、羥基與巰（qiu）基、磺酸基和羧基、氨基和酰胺基、醚鍵。 1、烷基 烷基（CH2）是常見的官能團，在烷基鏈上增加或減少一個CH2，或者增加一個支鏈，都能改變分子的親脂性，從而改變藥物的生物活性。 2、鹵素 常見的鹵素包括氟、氯、溴、碘。鹵素的電負性大于碳的疏水性原子，鹵素的引入會增加脂溶性，除了氟原子有些特殊之外。 3、其他官能團 其他幾個官能團簡單提一下，例如磺酸基常用于增加藥物的親水性和溶解度，羧基成鹽可以增加藥物的水溶性。氨基和酰胺基通常能與生物大分子形成氫鍵，氨基與受體蛋白的羧基會形成離子鍵，顯示出良好的活性。醚鍵能使藥物具有良好的生物膜穿透性，利于藥物的轉(zhuǎn)運。
三、總結(jié) 最后簡單做個總結(jié)。上面這些原理性的知識，能從最基本的分子、原子結(jié)構(gòu)出發(fā)，告訴我們藥物是如何發(fā)揮藥效的，藥物在體內(nèi)的作用又受到化學鍵、立體異構(gòu)和官能團的影響。 對于新藥研發(fā)來說，藥物化學結(jié)構(gòu)和生物活性的關(guān)系是重點，為了能獲得理想的候選化合物，必須對藥物分子的各種理化性質(zhì)有深刻的理解。如果目的是增加水溶性，那么在什么位置增加什么化學鍵、設(shè)計什么樣的立體結(jié)構(gòu)、更換什么官能團，都需要千萬次的嘗試。 而這一切都需要研發(fā)人員在化學方面有很深的造詣和靈感，必要時可以借助計算機，甚至AI，希望時下熱門的ChatGPT在藥物構(gòu)效關(guān)系研究中能發(fā)揮更大的作用。 |
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