在一項(xiàng)新的研究中，來自美國科羅拉多大學(xué)博爾德分校的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞比科學(xué)家們之前認(rèn)為的還要聰明。當(dāng)這些癌細(xì)胞遭遇旨在防止癌癥增殖的稱為CDK2抑制劑的強(qiáng)效新藥時(shí)，它們可以在短短一到兩個(gè)小時(shí)內(nèi)觸發(fā)一種變通方法，在這類藥物的攻擊中存活下來。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年6月8日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Rapid adaptation to CDK2 inhibition exposes intrinsic cell-cycle plasticity”。

具體而言，這些作者揭示了癌細(xì)胞如何完成這種適應(yīng)，并表明同時(shí)給送第二種已經(jīng)廣泛使用的藥物可能會(huì)阻止癌細(xì)胞并縮小抗藥性腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)支持了這樣一個(gè)觀點(diǎn)：當(dāng)涉及到治療抗藥性乳腺癌時(shí)，兩種藥物組合使用可能比一種更好。

論文通訊作者、科羅拉多大學(xué)博爾德分校生物化學(xué)副教授Sabrina Spencer說，“我們的研究表明，通過將這類處于臨床開發(fā)階段的新CDK2抑制劑與一種已經(jīng)存在的藥物組合使用，你有可能獲得更有效的治療。它還揭示了關(guān)于細(xì)胞周期如何與穩(wěn)健性聯(lián)系在一起以及為何如此多腫瘤在遭遇旨在阻止增殖的藥物時(shí)能夠增殖的非?；镜睦斫??！?/p>

癌癥治療的一個(gè)有希望的新領(lǐng)域

這項(xiàng)新研究著重關(guān)注一類稱為CDK抑制劑的新藥物。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK），包括CDK4、CDK6、CDK2和CDK1，是引導(dǎo)所有細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞或乳腺組織細(xì)胞）完成生長、分裂和復(fù)制周期的酶。每種CDK在這個(gè)過程中都有自己的功能，而且科學(xué)家們認(rèn)為CDK4和CDK6啟動(dòng)了這個(gè)周期。當(dāng)CDK過度表達(dá)或失調(diào)時(shí)，它們可以驅(qū)動(dòng)腫瘤形成。

自2015年以來，美國食品藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了三種抑制CDK4/6的藥物（palbociclib、ribociclib和abemaciclib），用于治療包括最常見的轉(zhuǎn)移性乳腺癌亞型---HR+ HER2-乳腺癌在內(nèi)的癌癥。這些藥物已被證明比以前的治療方法毒性更小、更有效，使它們成為全球年銷售額達(dá)數(shù)十億美元的重磅炸彈藥物。

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.013。

但有些患者對(duì)這些藥物沒有反應(yīng)，許多人產(chǎn)生了抗藥性，這一事實(shí)促使科學(xué)家們?nèi)ふ褻DK家族的另一個(gè)成員---CDK2。

2016年，輝瑞公司開始與延時(shí)細(xì)胞成像的全球領(lǐng)導(dǎo)者Spencer合作，研究癌細(xì)胞如何對(duì)新的CDK2抑制劑作出反應(yīng)。Spencer實(shí)驗(yàn)室在兩天內(nèi)每隔15分鐘對(duì)活的卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行拍照。

一項(xiàng)驚人的發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了：雖然在最初接觸CDK2抑制劑時(shí)，癌細(xì)胞中的CDK2活性急劇下降，但在一到兩小時(shí)內(nèi)，它的活性開始反彈。Spencer說，“這是我們所見過的最快的適應(yīng)。這很奇怪。”

雖然這些發(fā)現(xiàn)最初是令人失望的，但是這些作者繼續(xù)進(jìn)行了多年的研究，以確定是什么導(dǎo)致了這種迅速的“下降-反彈”效應(yīng)。它的作用有點(diǎn)像一個(gè)重新參加接力賽的選手，從受傷的隊(duì)友那里搶到接力棒。當(dāng)CDK2抑制劑使CDK2失效時(shí)，CDK4和CDK6重新介入，繼續(xù)推動(dòng)癌細(xì)胞增殖。

以前的研究已表明，當(dāng)CDK4/6抑制劑破壞了CDK4和CDK6時(shí)，CDK2會(huì)前來救援。這項(xiàng)新的研究表明，相反的情況也是如此。

聯(lián)合用藥的力量

在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，這些作者嘗試用CDK2抑制劑和CDK4/6抑制劑對(duì)培養(yǎng)皿中的癌細(xì)胞和小鼠體內(nèi)的腫瘤進(jìn)行藥物給送。在這兩種情況下，腫瘤都停止了生長。

這些作者仍在探索為何會(huì)發(fā)生這種情況，但Spencer猜測CDK4和CDK6可能在整個(gè)細(xì)胞周期中退居二線，準(zhǔn)備在CDK2受損時(shí)跳入并提供幫助。她說，CDK2抑制劑與CDK4/6抑制劑組合使用，最終可用于幫助那些對(duì)現(xiàn)有藥物反應(yīng)不佳的乳腺癌患者，以及那些反應(yīng)良好但后來復(fù)發(fā)的患者。

這些發(fā)現(xiàn)還闡明了如何將其他藥物結(jié)合起來以獲得更好的效果。Spencer說，“哺乳動(dòng)物的細(xì)胞周期通常被認(rèn)為是一種被充分理解的、固定不變的途徑，但我們的研究表明，細(xì)胞周期比通常認(rèn)為的更具可塑性，在不同的條件下有多種適應(yīng)途徑。這對(duì)任何試圖利用靶向細(xì)胞周期的藥物治療疾病的公司來說都是有用的信息。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Mansi Arora et al. Rapid adaptation to CDK2 inhibition exposes intrinsic cell-cycle plasticity. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.013.

2. Study highlights promising drug combination for treating resistant breast cancer
https:///news/2023-06-highlights-drug-combination-resistant-breast.html