1. 工具變量的選擇

對(duì)于乳腺癌癥的工具變量，最初有8063個(gè)SNP達(dá)到全基因組顯著性水平的閾值（P<5×10?8），與甲狀腺癌癥的GWAS匹配后，僅剩下65個(gè)SNP。此外，在使用PhenoScanner評(píng)估SNP數(shù)據(jù)集后，由于4個(gè)SNP與混雜變量有關(guān)，因此將其刪除。因此，選擇了61個(gè)SNP來評(píng)估乳腺癌患者甲狀腺癌癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于TN乳腺癌癥的工具變量，共有2018個(gè)SNP最初達(dá)到全基因組顯著性閾值（P<5×10?8）。與甲狀腺癌癥的GWAS匹配后，僅剩下25個(gè)SNP。其中，4個(gè)SNPs（rs12472404、rs2735846、rs6585204和rs67397200）因其回文和歧義結(jié)構(gòu)而被丟棄。最終，選擇了19個(gè)SNP來評(píng)估TN乳腺癌癥患者甲狀腺癌癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，所有F-統(tǒng)計(jì)量范圍從250.29到1122.63，表明存在強(qiáng)大的工具。

2. 乳腺癌癥與甲狀腺癌癥危險(xiǎn)性的MR分析

具體而言，IVW方法的結(jié)果顯示，乳腺癌癥患者的甲狀腺癌癥風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而MR-Egger加權(quán)中值法，加權(quán)模式產(chǎn)生了更保守的估計(jì)，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（圖1）。研究結(jié)果表明，全乳腺癌癥的估計(jì)因果效應(yīng)在IVW、中位加權(quán)和全乳腺癌癥加權(quán)模式中高度一致，盡管不同方法的顯著性不同（圖2）。然而，沒有證據(jù)表明TN乳腺癌和甲狀腺癌癥之間存在因果關(guān)系（圖1）。TN乳腺癌癥和甲狀腺癌癥的估計(jì)因果效應(yīng)在IVW、中位加權(quán)和全乳腺癌癥加權(quán)模式中不一致，表明TN乳腺癌癥和甲狀腺癌癥之間沒有因果關(guān)系（圖3）。

圖1

圖2 散點(diǎn)圖顯示SNP對(duì)乳腺癌癥和甲狀腺癌癥的影響

圖3 散點(diǎn)圖顯示SNP對(duì)三陰性乳腺癌癥和甲狀腺癌癥的影響

此外，本研究中進(jìn)行的敏感性分析支持所觀察到的因果估計(jì)的穩(wěn)健性，因?yàn)樗蠱R敏感性分析都產(chǎn)生了顯著的結(jié)果，MR-Egger回歸測(cè)試的截距表明在整個(gè)乳腺癌癥人群中沒有顯著的定向多效性。此外，遺漏一個(gè)或單個(gè)SNP分析未顯示任何給定SNP對(duì)因果估計(jì)的顯著不成比例的影響的證據(jù)（圖4）。結(jié)果表明，SNPs之間存在異質(zhì)性。漏斗圖也表明不存在水平多效性，因?yàn)樽兞康囊蚬?yīng)與其精度相對(duì)應(yīng)。

圖4 乳腺癌癥和甲狀腺癌癥估計(jì)值的遺漏分析

然而，TN乳腺癌癥和甲狀腺癌癥的敏感性分析顯示出異質(zhì)性。盡管如此，在整個(gè)乳腺癌癥人群中沒有顯著的方向多效性，漏斗圖表明，任何給定的SNP對(duì)因果估計(jì)都沒有顯著的不成比例的影響（圖5）。

圖5 三陰性乳腺癌癥和甲狀腺癌癥估計(jì)值的遺漏分析

總結(jié)

MR分析的結(jié)果為ER陽(yáng)性乳腺癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高和甲狀腺癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的因果關(guān)系提供了證據(jù)。今后有必要對(duì)這種關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查。然而，作者的數(shù)據(jù)并沒有揭示TN乳腺癌和甲狀腺癌癥之間的直接聯(lián)系，這表明用于處理甲狀腺后變化的預(yù)防和控制措施可能不會(huì)給TN乳腺癌癥患者帶來益處。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了這項(xiàng)分析技術(shù)在確定因果關(guān)系方面的有效性，這可能有助于確定未來與癌癥相關(guān)的其他聯(lián)系。