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什么是Mendelian randomization？研究背景？名稱(chēng)的由來(lái)？設(shè)計(jì)的初衷是什么？

Mendelian randomization的基本原理？

Mendelian randomization的應(yīng)用場(chǎng)景？實(shí)例分析

什么是Mendelian randomization？研究背景？名稱(chēng)的由來(lái)？設(shè)計(jì)的初衷是什么？

基本背景

醫(yī)學(xué)科研中，隨處可見(jiàn)“關(guān)聯(lián)性”研究。毫不夸張的說(shuō)，關(guān)聯(lián)性研究構(gòu)成了醫(yī)學(xué)科研的基礎(chǔ)，比如經(jīng)典的研究吸煙和肺癌的關(guān)系，以及十年前十分火熱的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。這些研究雖然“流于表面”，但為后續(xù)的機(jī)制探索和功能研究提供了最初的證據(jù)。隨著醫(yī)學(xué)科研的日漸深入，關(guān)聯(lián)性研究開(kāi)始飽受詬病，其中最大的槽點(diǎn)莫過(guò)于相關(guān)性并不等于因果關(guān)系。association ！= causality

正是由于這個(gè)原因，關(guān)聯(lián)性研究提供的證據(jù)有限，有些時(shí)候由于“混雜因素”的存在，極有可能出現(xiàn)“虛假關(guān)聯(lián)”。比如說(shuō)，你小時(shí)候在院子里種了一棵桃樹(shù)，隨著時(shí)間的推移，你的個(gè)子在長(zhǎng)，桃樹(shù)也在變高，如果你說(shuō)“我長(zhǎng)桃樹(shù)也長(zhǎng)”是有關(guān)系的，這就落入了虛假關(guān)聯(lián)的陷阱，因?yàn)樵谶@里，時(shí)間是一個(gè)混雜因素。

基本問(wèn)題

既然相關(guān)性不等于因果性，那么如果去探索醫(yī)學(xué)科研中的“暴露”與“結(jié)局”之間的因果性呢？

隊(duì)列雖好，卻是可望不可及的。而更加省時(shí)省力的病例對(duì)照研究，受限于其研究設(shè)計(jì)，只能得到相關(guān)系，而無(wú)法得到因果性。為了解決這一問(wèn)題，統(tǒng)計(jì)學(xué)家們就設(shè)計(jì)了孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian Randomization, MR）。

Mendelian randomization的基本原理？

名稱(chēng)由來(lái)

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，MR是基于最基本的孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，即親代的等位基因會(huì)隨機(jī)分配給子代，而基因型決定表型（疾病當(dāng)然也是一種表型）。

方法特點(diǎn)

此處基因型AA和aa決定了某種我們感興趣的表型（可以看作是“暴露”，比如血液中維生素D的含量），“暴露”又進(jìn)一步影響了我們關(guān)心的結(jié)局。由于基因型是先天的，在時(shí)間上必然領(lǐng)先于結(jié)局發(fā)生的時(shí)間，且它不受后天的環(huán)境等各種混雜因素的影響，因此能夠作為研究暴露和結(jié)局因果關(guān)系的有力工具！

MR最大的優(yōu)點(diǎn)在于遺傳變異都是可以直接測(cè)量的，比如通過(guò)SNP芯片或者全基因組測(cè)序，而且不受外界環(huán)境的影響。遺傳變異與“暴露”的因果關(guān)系一般是經(jīng)過(guò)明確證實(shí)的。

基本的數(shù)學(xué)原理

待續(xù)~

Mendelian randomization的應(yīng)用場(chǎng)景？實(shí)例分析

Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers: Mendelian randomisation study

這是發(fā)表在BMJ上的一篇MR研究，研究的是血清中循環(huán)維生素D含量與7種不同腫瘤的關(guān)系。我們以結(jié)直腸癌為例。其基本的思路大致如下：

我們的目的是研究X與Y的因果關(guān)系，即維生素D含量與結(jié)直腸癌的關(guān)系，此處我們不直接測(cè)量X（VitD含量），而是測(cè)量Z（SNP rs2282679和rs10741657）。Z已經(jīng)明確證實(shí)與X相關(guān)（rs2282679與維生素D結(jié)合蛋白含量相關(guān)，rs10741657影響維生素D3向25（OH）D轉(zhuǎn)化）。此處，需要測(cè)量的Z是幾種不同的SNP，這些SNP一般是前人通過(guò)GWAS研究得到的，我們通過(guò)測(cè)量Z，觀察Y，就可以得到X和Y的關(guān)系。但是，大家可能有個(gè)疑問(wèn)，即便得到了X和Y的關(guān)聯(lián)，如何去量化它呢？

方法有很多，其中最簡(jiǎn)單直接的是采用基因評(píng)分法。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是以前人得到的SNP和X的關(guān)聯(lián)（即OR值）作為每一個(gè)SNP的權(quán)重，然后構(gòu)建一個(gè)X和Y之間的加權(quán)線性回歸模型。或者使用Wald比值法先進(jìn)行單個(gè)SNP的關(guān)聯(lián)分析，然后再利用meta分析的思路將所有研究的SNP進(jìn)行綜合。不過(guò)這兩種方法都要求所有SNP之間是完全獨(dú)立的，連鎖不平衡的SNP需要剔除掉。

MR的原理并不復(fù)雜，但是在實(shí)際操作中，還是需要注意幾點(diǎn)，其中最重要的是找到合適的基因變異作為工具變量。該工具變量必須與我們關(guān)心的“暴露”明確相關(guān)且不能與混雜因素相關(guān)。此外，還要注意的是工具變量只能通過(guò)一條途徑影響結(jié)局，即我們關(guān)心的“暴露”這條途徑，而不能通過(guò)其他途徑影響結(jié)局。

參考：

沒(méi)有隊(duì)列，也可以有“因果”——省時(shí)省力省錢(qián)的孟德?tīng)栯S機(jī)化了解下  - 超級(jí)科普，本文部分copy了該文章。

MendelianRandomization: Mendelian Randomization Package - 有R包，跑一遍教程，理解程度會(huì)有本質(zhì)提升。

A robust and efficient method for Mendelian randomization with hundreds of genetic variants - NC

有相關(guān)性就有因果關(guān)系嗎，教你玩轉(zhuǎn)孟德?tīng)栯S機(jī)化分析（mendelian randomization ）- 實(shí)戰(zhàn)

以NEJM一篇新文為例，聊聊孟德?tīng)栯S機(jī)化研究 - 實(shí)例