來 源：王慧，曹月娟，趙振營． 芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭及其作用機制的研究進展[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2023, 38(5): 1254-1259 .

慢性心力衰竭是一種常見的心血管疾病，也是終末期和最主要的死亡原因之一。隨著社會的進步和人口老齡化趨勢的加劇，心力衰竭已成為我國公共衛(wèi)生系統(tǒng)所面對的主要問題之一。據(jù)2019年的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，中國心力衰竭患者數(shù)量約為890萬人，相較于2000年的調(diào)查結(jié)果增加了2.28倍，這表明心力衰竭的發(fā)病率和患病人數(shù)都在逐年上升，給公共衛(wèi)生和醫(yī)療系統(tǒng)提出了重要的挑戰(zhàn)。

中藥在治療心力衰竭方面積累了豐富的經(jīng)驗，具有很大的潛力，其中芪參益氣滴丸是最具代表性的中藥制劑之一，由黃芪、三七、丹參、降香等組成，共奏益氣活血、通絡(luò)行氣、化瘀止痛的功效，其中以黃芪為君，發(fā)揮益氣固表的作用；以丹參為臣藥，藥性微寒，發(fā)揮活血養(yǎng)血、調(diào)經(jīng)安神的功效；以三七為佐藥，藥性溫，味微苦，發(fā)揮行氣活血化瘀的功效；以降香為使藥，藥性溫，味辛，發(fā)揮溫通行氣、活血止痛的功效。

芪參益氣滴丸在臨床上對冠心病、心力衰竭、擴張性心肌病等有良好的治療效果，可以改善氣虛血瘀型心力衰竭患者的癥狀、提高患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)代藥理研究證明芪參益氣滴丸具有抗心肌缺血、保護心肌細胞、改善心肌能量代謝、抑制炎癥因子和血小板聚集、抑制心室重構(gòu)和抗動脈粥樣硬化作用，在冠心病心力衰竭的臨床治療中大有裨益，在改善患者心功能、緩解胸悶、呼吸困難、心悸、乏力等心力衰竭癥狀方面療效顯著。

芪參益氣滴丸可用于治療射血分數(shù)降低的心力衰竭、射血分數(shù)保留的心力衰竭和缺血性心力衰竭，其作用機制與抗炎性反應(yīng)，減少心肌纖維化、抑制心室重構(gòu)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，促進血管新生，抑制心肌細胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫功能密切相關(guān)。鑒于此，本文對芪參益氣滴丸治療不同類型慢性心力衰竭的臨床療效及其作用機制的研究進展進行綜述，為慢性心力衰竭的治療提供參考。

1 治療慢性心力衰竭的臨床療效

根據(jù)《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》，心力衰竭可以根據(jù)左心室射血分數(shù)（LVEF）分為4個類型：射血分數(shù)降低的心力衰竭：LVEF≤40%；射血分數(shù)保留的心力衰竭：LVEF≥50%并伴左室充盈壓增加；射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭：LVEF在41%～49%，伴左室充盈壓增加；射血分數(shù)改善的心力衰竭：既往LVEF≤40%，經(jīng)過治療后提升至＞40%。

1.1 射血分數(shù)降低的心力衰竭

射血分數(shù)降低的心力衰竭患者存在一定程度的病死率和復發(fā)再住院率，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，因此藥物治療勢在必行。在2021ESC指南中推薦的“新四聯(lián)”療法，能夠有效改善病情，但仍會存在氣短、乏力等不適癥狀。與此同時，芪參益氣滴丸被運用在西藥標準治療方案中，治療射血分數(shù)降低的心力衰竭患者乏力、心慌、氣短、易出汗、舌質(zhì)暗等臨床不適癥狀，得到了專家的認可。

1.2 射血分數(shù)保留的心力衰竭

與射血分數(shù)降低的心力衰竭、射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭不同，射血分數(shù)保留的心力衰竭具有心力衰竭的癥狀和體征，并在靜息或活動時呈現(xiàn)出左心室充盈壓增高，且預(yù)后效果顯著好于射血分數(shù)降低的心力衰竭和射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭。射血分數(shù)保留的心力衰竭的致病因素錯綜復雜，是由多種危險因素、合并癥（特別是高血壓、冠心病、心房顫動、糖尿病、慢性腎臟病等）和心臟結(jié)構(gòu)異常等因素綜合影響的結(jié)果。其發(fā)病機制多認為與炎癥、氧化應(yīng)激、細胞功能障礙、內(nèi)分泌代謝和神經(jīng)激素調(diào)節(jié)異常等有著一定的相關(guān)性。

1.3 缺血性心力衰竭

近年來，缺血性心力衰竭儼然已成為我國心力衰竭的主要病因。缺血性心力衰竭患者的預(yù)后和生活質(zhì)量較差，與其是否接受標準的指南藥物治療無相關(guān)性。

1項針對缺血性心力衰竭患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照前瞻性研究，招募了640名患者，在接受標準治療的基礎(chǔ)上，對照組予以安慰劑，治療組予以芪參益氣滴丸，均接受6個月的治療，結(jié)果表明，聯(lián)合芪參益氣滴丸治療組的6 min步行距離、MLHFQ評分均顯著改善，復合臨床事件的發(fā)生率略低于對照劑組但差異不具有統(tǒng)計學意義，因此，可以認為芪參益氣滴丸能夠在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上對缺血性心力衰竭患者的運動耐量有進一步的改善，且有較好的安全性[23]。

另1項評價芪參益氣滴丸治療缺血性心力衰竭的多中心、前瞻性隊列研究，納入全國84家醫(yī)院的1 228例缺血性心力衰竭患者，根據(jù)患者意愿分為治療組和對照組，對照組予以西藥常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上口服芪參益氣滴丸（每次0.5 g，3次/d），療程均為90 d，結(jié)果表明，治療組在NYHA心功能分級、MLHFQ評分、中醫(yī)四診信息積分和LVEF均表現(xiàn)出較對照組更好的療效，并且治療組的不良事件與對照組相比無明顯增加，提示在西藥治療基礎(chǔ)上加服芪參益氣滴丸可進一步改善缺血性心力衰竭患者的心功能和生存質(zhì)量，并且臨床應(yīng)用安全性良好。

總之，芪參益氣滴丸在臨床治療中可與西藥標準治療發(fā)揮協(xié)同互補的作用，不僅可以通過調(diào)節(jié)能量代謝，還可以抑制心肌的纖維化和心肌肥厚，進而發(fā)揮改善患者心功能的功效，從而綜合多方面地發(fā)揮逐步恢復心功能的功效。

2 治療慢性心力衰竭的作用機制

2.1 抗炎癥反應(yīng)

研究表明，炎癥反應(yīng)是慢性心力衰竭生理病理發(fā)展中的主要機制，炎癥因子是能夠用作預(yù)測慢性心力衰竭的病情嚴重程度和預(yù)后的重要因子。芪參益氣滴丸能有效保護阿霉素引發(fā)的心臟毒性損傷，其作用機制主要通過調(diào)節(jié)TLR-4/NF-κB信號通路介導的炎癥反應(yīng)，從而減輕心肌損傷。在構(gòu)建成功的大鼠心肌肥大模型中，予以芪參益氣滴丸進行治療，結(jié)果表明芪參益氣滴丸能夠有效減輕模型的氧化應(yīng)激（如下調(diào)丙二醛和上調(diào)超氧化物歧化酶的水平）和炎癥反應(yīng)[如下調(diào)白細胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α蛋白質(zhì)分泌水平]，從而發(fā)揮心肌保護和損傷保護的作用，進一步證實了芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭的作用機制。

2.2 減少心肌纖維化、抑制心室重構(gòu)

心肌纖維化是心室重構(gòu)的病變基礎(chǔ)之一，而心室重構(gòu)是慢性心力衰竭所致器質(zhì)性病變難以逆轉(zhuǎn)的根本原因，發(fā)展過程可能涉及復雜的神經(jīng)–內(nèi)分泌系統(tǒng)，然而其具體的作用機制尚不明了。

Wang等運用芪參益氣滴丸對使用左前降支冠狀動脈結(jié)扎法所構(gòu)建成功的心力衰竭大鼠模型進行治療，結(jié)果表明芪參益氣滴丸能夠下調(diào)腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)通路，抑制了花生四烯酸的表達，最終發(fā)揮抗纖維化的作用。

Li等[26]進行心力衰竭大鼠模型的構(gòu)建，給予芪參益氣滴丸治療，結(jié)果表明芪參益氣滴丸通過調(diào)控炎癥反應(yīng)進一步改善心肌肥大和心肌纖維化。

另1項研究考察了芪參益氣滴丸對阿霉素引發(fā)心臟毒性的影響及其潛在機制，實驗將C57BL/6小鼠分為對照組、芪參益氣滴丸組、阿霉素組和芪參益氣滴丸聯(lián)合阿霉素組，連續(xù)4周ip阿霉素模擬慢性毒性，研究發(fā)現(xiàn)，芪參益氣滴丸顯著緩解阿霉素誘導的心功能損傷和心肌纖維斷裂，同時芪參益氣滴丸降低了阿霉素處理小鼠的心肌凋亡和纖維化，提高了血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白水平和心肌微血管密度，這些結(jié)果表明，芪參益氣滴丸能有效抑制心肌細胞凋亡，提高心肌纖維化蛋白表達，并增強心肌微血管密度，從而改善小鼠心功能，并減輕心肌纖維破壞。

2.3 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激

相關(guān)研究表明，氧自由基在心力衰竭動物模型中顯著增多，相應(yīng)的抵抗被氧化的能力下降。當氧自由基的抵抗物質(zhì)活性下降或產(chǎn)生過度時，將會導致氧自由基發(fā)生沉積，進而對細胞膜脂質(zhì)形成刺激而發(fā)生過氧化反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，使用芪參益氣滴丸治療冠狀動脈前降支結(jié)扎法構(gòu)建的慢性心力衰竭大鼠模型，結(jié)果表明芪參益氣滴丸能夠抑制乳酸脫氫酶（LDH）的活性，降低丙二醛和活性氧自由基的水平，提高超氧化物歧化酶的水平，進而降低氧化應(yīng)激水平，對氧化損傷發(fā)揮緩解作用。

2.4 促進血管新生

心肌血管的生成對心功能的維持有著至關(guān)重要的作用。有研究使用芪參益氣滴丸對小鼠心臟毒性模型治療后顯著上調(diào)VEGF的蛋白和基因表達水平，進而增強了Akt和eNOS的激活，結(jié)果表明，芪參益氣滴丸能夠促進VEGF的表達，進一步激活A(yù)kt/eNOS信號通路，從而促進血管新生。

2.5 抑制心肌細胞凋亡

細胞凋亡是由凋亡蛋白進行調(diào)控的，Bcl-2家族蛋白具備舉足輕重的地位，其中Bcl-2和Bax蛋白的表達水平直接參與凋亡的調(diào)控。當具備外界的刺激或Caspase-3等因子發(fā)生活化時，Bax將從胞漿中轉(zhuǎn)移到線粒體或細胞核膜，導致促凋亡與抗凋亡因子的失衡，進而誘導了細胞發(fā)生凋亡。

在1項探討芪參益氣滴丸對慢性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡的影響及其潛在機制的研究中，60只雄性SD大鼠被隨機分為假手術(shù)組、模型組、陽性藥（卡托普利6.75 mg/kg）組以及135、270 mg/kg芪參益氣滴丸組，通過冠狀動脈前降支結(jié)扎法制備慢性心力衰竭模型后，連續(xù)給予ig治療4周，結(jié)果顯示，與模型組相比，270 mg/kg芪參益氣滴丸組大鼠心功能顯著改善，心肌細胞凋亡率降低，氧化損傷減輕，這些結(jié)果表明芪參益氣滴丸能夠發(fā)揮抗細胞凋亡作用，其可能的潛在機制與激活Nrf2/HO-1信號通路和降低氧化損傷有關(guān)。

2.6 調(diào)節(jié)免疫功能

免疫系統(tǒng)參與慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，源于激活后的免疫系統(tǒng)能夠與心臟中的心肌細胞、內(nèi)皮細胞等多種細胞在時間和空間上形成多維動態(tài)的相互作用關(guān)系。

劉亞洋等在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪參益氣滴丸對冠心病慢性心力衰竭患者治療，結(jié)果表明，芪參益氣滴丸能夠進一步改善患者的心功能，并升高了CD4+的水平，糾正疾病所導致的免疫失衡。調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）在維持免疫平衡中具有重要的作用。相關(guān)研究顯示，冠心病慢性心力衰竭患者外周血中的Tregs比例較非心力衰竭患者偏低。

有研究表明，芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭患者后，不僅能顯著提高患者LVEF和降低血漿中NT-proBNP，還能夠升高外周血中Tregs的比例，對患者的免疫失衡進行糾正，進而改善心功能，發(fā)揮治療心力衰竭的作用。

3 結(jié)語

芪參益氣滴丸作為中藥復方制劑，是由黃芪、三七、丹參、降香等組成，共奏益氣活血、通絡(luò)行氣、化瘀止痛的功效，在臨床上對冠心病、心力衰竭、擴張性心肌病等疾病有良好的治療效果，可以改善氣虛血瘀型心力衰竭患者的癥狀以提高患者的生活質(zhì)量；作用機制與抗炎性反應(yīng)、減少心肌纖維化、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、促血管新生、抑制心肌細胞的凋亡、調(diào)節(jié)免疫功能等密切相關(guān)。心力衰竭患者常反復住院，病死率高，給我國帶來巨大的疾病和經(jīng)濟負擔，有效地預(yù)防和診治工作迫在眉睫。

芪參益氣滴丸與指南指導的藥物治療聯(lián)用發(fā)揮出中西藥結(jié)合的優(yōu)勢，在慢性心力衰竭方面的臨床研究和基礎(chǔ)研究均有一些探索成果，為心力衰竭患者帶來多種潛在獲益，但仍有許多問題和挑戰(zhàn)亟待解決，應(yīng)繼續(xù)深入挖掘探討芪參益氣滴丸的臨床應(yīng)用和機制，采用更嚴謹?shù)膶嶒炘O(shè)計和數(shù)據(jù)分析方法，如隨機對照試驗、薈萃分析等，通過多中心、大樣本的研究為芪參益氣滴丸在慢性心力衰竭治療提供更可靠的臨床依據(jù)，同時進一步的臨床試驗和研究有助于發(fā)現(xiàn)其在其他疾病中的應(yīng)用價值，拓展其臨床適應(yīng)癥范圍，在現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)的機制的基礎(chǔ)上深入探討其他潛在的信號通路和分子機制，以更全面地了解芪參益氣滴丸的治療作用，也為探究和拓展中藥對慢性心力衰竭的治療提供新思路，具有重大的臨床意義。