基因組變異的致病性查詢/判斷，集SNP/CNV/ROH于一體——“Franklin”

思糾 2023-06-08 發(fā)布于云南

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Franklin

羅莎琳德·埃爾西·富蘭克林(或譯作羅莎琳·富蘭克林，Rosalind Elsie Franklin, R.E. Franklin)是一位英國物理化學(xué)家與晶體學(xué)家。她所做的研究，專注于DNA、病毒、煤炭與石墨等物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

Photo 51 x-ray diffraction image

她所拍攝的DNA晶體衍射圖片“照片51號”，以及關(guān)于此物質(zhì)的相關(guān)數(shù)據(jù)，是詹姆斯·沃森與佛朗西斯·克里克解出DNA結(jié)構(gòu)的一些線索，沃森和克里克在他晶體照片基礎(chǔ)上，攻堅克難，發(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)。

1968年沃森出版了一本具爭議性的書籍《雙螺旋》(The Double Helix)，這本書中對于克里克以外的科學(xué)家多所批評。其中將羅莎琳德·富蘭克林(在書中以自己取的綽號“Rosy”稱呼)形容成一個“女學(xué)究”(bluestocking)型的女性，從來不注意女性特質(zhì)，不涂口紅也不注重穿著。并且猜測富蘭克林的家庭可能是一個不幸的家庭。同時沃森也誤以為富蘭克林是威爾金斯的下屬，并描述她是個不合作的人物。此外書中也描述富蘭克林完全反對雙螺旋結(jié)構(gòu)模型。后來沃森與克里克皆坦承富蘭克林的研究結(jié)果，是建構(gòu)雙螺旋結(jié)構(gòu)的必要線索?？死锟嗽谝黄o(jì)念DNA結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)40周年的文章中說道：“富蘭克林的貢獻沒有受到足夠的肯定，她清楚的闡明兩種型態(tài)的DNA，并且定出A型DNA的密度、大小與對稱性。”另外在2003年，國王學(xué)院將新大樓命名為羅莎琳德-威爾金斯館時，沃森在命名演說中說道：“羅莎琳德的貢獻是我們能夠有這項重大發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵。”

Genoox公司

該公司于2014年成立，創(chuàng)始人為現(xiàn)任CEO Amir Trabelsi及CTO Moshe Einhorn。Trabelsi表示，他們使用機器學(xué)習(xí)算法來分析罕見基因變異，預(yù)測個體因這些基因變異出現(xiàn)某種狀況的概率，這樣，醫(yī)療診所就可以少花些時間和金錢來進行基因篩查分析了。

盡管下一代基因測序技術(shù)可以在一天之內(nèi)對所有基因組進行測序，但目前這一技術(shù)制備少數(shù)幾所機構(gòu)掌握，Genoox的創(chuàng)始人們希望他們的工具能成為病患照護的日常部分。

Genoox是一家致力于幫助醫(yī)療人士分析病患基因數(shù)據(jù)的初創(chuàng)企業(yè)，Genoox的平臺目前能夠處理全基因組測序(WGS)數(shù)據(jù)和全外顯子測序數(shù)據(jù)。對診斷遺傳性基因疾病都非常重要。該公司還計劃開發(fā)相關(guān)工具，測試一個人是否是某種遺傳性基因疾病攜帶者，進行產(chǎn)前檢查以及對癌癥進行基因測試。

Franklin網(wǎng)站使用簡介

https://franklin.-FranklinbyGenoox

SNP例子

1.進入網(wǎng)站首頁，按照“example”提示的格式，輸入基因變異信息。例如：“Fig4:c.317A>G”。隨后會出現(xiàn)一些關(guān)于變異位點的細節(jié)信息，如zygosity、phenotypes、patient ethnicity、consanguineous、Parent of origin、reported classification。這些信息可不填，直接進入搜索。

2.進入搜索結(jié)果頁面后，分為兩個板塊，左邊為變異相關(guān)信息，右邊為患者臨床信息，輸入相關(guān)信息后，可以在“Export Summary”中輸出“XLS”格式的關(guān)于變異位點的總結(jié)報告。網(wǎng)站會根據(jù)ACMG指南，自動對變異位點進行致病等級評價。

如上圖，網(wǎng)站對Fig4:c.317A>G位點評價為“vus”，并列舉出該位點的相關(guān)致病性證據(jù)等級

Population Data：使用的是gnomAD population databases

In-silico Predictions：變異位點有害性預(yù)測，如果是錯義突變同是評估是否會發(fā)生剪切變異。

在“Export Summary”中，會顯示一些軟件的變異位點有害性預(yù)測結(jié)果。

網(wǎng)站還從其他方面提供證據(jù)，如下：

還可以手動添加證據(jù)：例如右側(cè)的病例信息添加為“de novo”，該變異就變成了“Likely Pathogenic”。

3.Variant Assessment:對變異位點各方面進行總結(jié)

4.Publications:檢索出該變異位點及該基因的相關(guān)文獻(但是針對Fig4:c.317A>G，并未顯示筆者所發(fā)表的文獻。注冊用戶后，在右側(cè)欄，可以手動自行添加未檢索出的文獻，幫助大家查詢)

5.Gene Assessment:該基因的相關(guān)信息(基因變異位點的致病性分布，基因致病性)

6.Associated Conditions:目前已經(jīng)報道的與該基因相關(guān)疾病

CNV例子

進入網(wǎng)站首頁，按照“example”提示的格式，輸入基因變異信息。例如：“del:chr22-22997582-23637176”。同樣，網(wǎng)站會根據(jù)最新的CNV致病性評級的ACMG指南，自動對CNV進行致病等級評價+打分，CNV相關(guān)病例的檢索(這點非常友好)。

復(fù)習(xí)一下——如何判斷 CNV的致病性(ACMG/ClinGen 2020年指南)

這個區(qū)域的判斷與我們?nèi)斯げ槲墨I較為接近，this CNV interval region contained the distal type II (E–F) region (chr22:23,119,414–23,649,111), and overlapped with thedistal type I (D–E/F) region (chr22:21,917,117–23,649,111)。我們的判斷該CNV為臨床意義未明。

提供了P/LP的病例

同時提供了B/BL病例