摘要 肝細胞肝癌是全球高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤。手術(shù)切除是其主要的根治性方法。然而術(shù)后高復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致了較差的預(yù)后。新輔助治療是指對于可切除的肝癌，在手術(shù)前進行抗腫瘤治療，以達到降低腫瘤負荷、減少術(shù)后復(fù)發(fā)的作用。雖然越來越多的研究表明新輔助治療能為肝癌患者帶來生存益處。但是新輔助治療的指征、適用人群、治療方式、治療周期、安全性等還存在爭議。在此，本文就以上問題，以及新輔助治療在肝細胞肝癌中的臨床應(yīng)用和研究進展作一綜述。 1 新輔助治療 新輔助治療是指對可切除的腫瘤(R0切除、剩余肝臟體積足夠)，手術(shù)治療前進行的局部或全身治療。具有降低腫瘤復(fù)發(fā)率、延長患者生存期的作用。HCC術(shù)后高復(fù)發(fā)率導(dǎo)致了患者較差的生存期。因此新輔助治療可能成為改善這一問題的辦法。然而由于其原理和作用機制尚未完全闡明，缺乏大樣本的隨機對照研究和高級別的證據(jù)支持，新輔助治療還沒有在全球范圍內(nèi)用于肝癌的治療。對于接受新輔助治療患者的選擇、治療方法、治療時長等沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[5]，一般來說，新輔助治療通常用于可切除的CNLC Ⅱb、Ⅲa期的HCC患者，但CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期伴有高復(fù)發(fā)風(fēng)險[6](較大的腫瘤負荷、肉眼可見的癌栓、微血管侵犯、多發(fā)性腫瘤、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等)的HCC患者，經(jīng)過充分評估后也能接受新輔助治療。對于新輔助治療患者的選擇和治療時間至關(guān)重要，有研究建議新輔助治療持續(xù)時間不超過4個月[7]。在接受新輔助治療過程中，患者可能因為腫瘤進展、嚴重不良反應(yīng)等因素失去手術(shù)機會。因此，對于接受新輔助治療患者的術(shù)前管理至關(guān)重要，合適的方法、治療周期的把控、不良反應(yīng)的處理是新輔助治療以及手術(shù)能否成功的關(guān)鍵。 2 新輔助治療的臨床應(yīng)用 2.1 經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù) 經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(Transcather arterial chemoembolization，TACE)作為中晚期HCC患者的一線治療方法[8]，通過向腫瘤供血動脈注入栓塞劑和化療藥物，使腫瘤局部栓塞缺血，來達到殺傷腫瘤的效果。雖然TACE能延長不可切除HCC患者的生存期，但對于可切除HCC患者的新輔助治療能否獲益還存在爭議，一項1 457例HCC患者的回顧性研究顯示，術(shù)前TACE可提高患者的無病生存率，并且在適當(dāng)時間內(nèi)增加TACE的次數(shù)有利于患者的預(yù)后[9]。 一項多中心的研究證實新輔助TACE可以提高巨大HCC患者的中位生存期(32.8個月比22.3個月，P＝0.035)，并且有更低的死亡率和術(shù)后復(fù)發(fā)率，術(shù)前TACE是影響生存期和無復(fù)發(fā)生存期的獨立危險因素[10]。然而，有些研究得出了相反的結(jié)論，一項包含5項隨機對照研究的Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前TACE并不能提高可切除HCC患者的生存期和無病生存期，并且隨著腫瘤直徑的增大，特別是超過5 cm，可能會給手術(shù)增加難度，影響圍手術(shù)期的安全[11]。一些研究也得到了類似的結(jié)論：與單純手術(shù)組相比，新輔助TACE并不能改善患者的生存結(jié)果，且會增加手術(shù)的難度和風(fēng)險[12,13,14]。 在治療合并門脈癌栓的HCC患者時，在考慮新輔助TACE治療時要尤為小心，可能因為癌栓和栓塞的作用，導(dǎo)致門靜脈和肝動脈血流大量減少，嚴重影響肝功能，使病情惡化，失去手術(shù)機會[15]。有的學(xué)者認為TACE主要影響分化良好的HCC，而沒有完全殺死分化差的細胞。進入血行和淋巴途徑的癌細胞，也是影響TACE療效的原因之一[13]。此外，TACE可以影響肝功能，增加肝衰竭的風(fēng)險，這在肝硬化患者中尤為明顯。 TACE所致的缺血、缺氧可能會誘導(dǎo)新生血管的形成，影響預(yù)后。按以往的治療經(jīng)驗來看，腫瘤血供豐富，有腫瘤包膜，肝功能良好的患者可適當(dāng)選擇TACE新輔助治療，TACE次數(shù)不超過兩次。但TACE治療后常伴有明顯的肝區(qū)疼痛，以及栓塞后綜合征，常影響患者治療積極性，甚至耽誤手術(shù)時機?；谝陨显虿煌扑]TACE作為首選的HCC新輔助治療方法。目前對新輔助TACE的療效仍有爭議，合適的患者、藥物選擇、栓塞的范圍、腫瘤對TACE的反應(yīng)可能是影響療效的因素，TACE與其他抗HCC方案聯(lián)用，如抗血管生成藥物、放療等可能會成為TACE打開新輔助治療大門的鑰匙。 2.2 肝動脈灌注化療 肝動脈灌注化療(Hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)通過供血動脈將化療藥物直接注入腫瘤，提供了更高的腫瘤內(nèi)化療藥物濃度并避免了首過效應(yīng)[16]，理論上產(chǎn)生了更高的治療效果和更少的肝細胞損傷。目前在臨床上應(yīng)用最廣泛的是亞葉酸鈣、氟尿嘧啶和奧沙利鉑(Fluorouracil and Leucovorin and Oxaliplatin，F(xiàn)OLFOX)方案的HAIC。同為介入治療，在治療不可切除的HCC上，F(xiàn)OLFOX-HAIC比TACE更有優(yōu)勢，HAIC組的疾病控制率和客觀緩解率顯著高于TACE組，在樣本數(shù)相差無幾的情況下，HAIC組有更多的患者成功轉(zhuǎn)化，接受手術(shù)切除，其結(jié)果表明，HAIC有較好的治療反應(yīng)和可接受的不良反應(yīng)，可用于治療不可切除HCC[17]。 在一項中國的Ⅲ期臨床試驗中，新輔助HAIC用于治療超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的巴塞羅那A、B期肝癌患者，評估病理完全緩解率為10.1%，客觀緩解率為63.3%。且新輔助HAIC組的總生存期和無病生存期明顯優(yōu)于單純手術(shù)組[18]，新輔助HAIC為接受肝切除術(shù)的患者提供了獲得更好生存結(jié)果的機會。Tsutsui等[19]的研究中，新輔助HAIC組患者得到了極好的生存結(jié)果，5年總生存率達到100%，且復(fù)發(fā)率明顯小于對照組，并且他們的研究認為，HAIC不會造成肝損傷，HAIC相關(guān)的肝毒性是由與導(dǎo)管放置相關(guān)的并發(fā)癥引起的，例如導(dǎo)管脫位、肝動脈閉塞和狹窄以及感染。也有研究結(jié)果顯示，HAIC不能延長早期肝癌患者的生存時間，但能夠防止轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[20]。 對于有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的可切除HCC患者，上述研究已經(jīng)證實新輔助HAIC可以為接受肝切除術(shù)的患者提供獲得更好生存結(jié)果的機會。相較TACE而言，HAIC通過對腫瘤供血動脈的持續(xù)高濃度的藥物灌注，保證療效的同時，只誘導(dǎo)相對溫和的炎癥反應(yīng)，肝損害小。對腫瘤負荷大、伴有門脈癌栓、復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者建議行HAIC。通常我們認為HAIC只對肝內(nèi)病灶起作用，然而Lee等[21]的研究表明，肝外轉(zhuǎn)移未被確定影響生存期的重要因素，因此肝外轉(zhuǎn)移患者也可以考慮使用HAIC。 就筆者團隊診治的新輔助HCC患者的經(jīng)驗而言，大部分接受新輔助治療的患者為CNLC Ⅱb、Ⅲa期患者。但部分早期HCC的患者(腫瘤負荷大、臨近血管)經(jīng)多學(xué)科團隊評估后，也可行新輔助治療。對于肝功能良好的患者，單個巨大腫瘤可行新輔助HAIC降低腫瘤負荷。對于多腫瘤的患者可栓塞腫瘤非主要供血動脈，藥物灌注主要動脈，部分患者能達到腫瘤壞死甚至完全消退。建議行2次介入治療后(不超過4次)，CT或MRI評估腫瘤情況后進行手術(shù)治療。新輔助治療周期不超過4個月，因其可能會導(dǎo)致腫瘤進展，增加肝臟毒性，并且我們認為對新輔助治療不敏感的HCC，可能伴有較差的腫瘤生物學(xué)行為以及較差的分化類型，即使手術(shù)切除也難有較好的生存結(jié)果。新輔助治療帶來益處的同時也增加了手術(shù)切除的難度，經(jīng)新輔助治療的患者手術(shù)時間延長，腹腔粘連、肝臟水腫的情況增多，增加了出血、膽漏等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。如何保證療效的同時，減少并發(fā)癥，提高患者生存質(zhì)量是臨床上需要解決的問題。 2.3 放療 放療目前廣泛用于晚期HCC的治療，大量的高質(zhì)量研究已經(jīng)證實放療能為HCC患者帶來生存益處[22,23,24]。放療在臨床的應(yīng)用主要包括三維適形放射治療、立體定向放射治療和調(diào)強放射治療。一項隨機多中心的Ⅲ期臨床試驗報道了新輔助三維適形放療治療合并門靜脈癌栓HCC的療效。新輔助放療提供的生存時間明顯優(yōu)于單純手術(shù)組。多變量分析提示，術(shù)前放療可以顯著降低死亡率和復(fù)發(fā)率，這可能與放療能使癌栓縮小和恢復(fù)門脈血流有關(guān)[25]。Luo等[26]回顧性分析了134例患者新輔助放療的數(shù)據(jù)，他們得出新輔助放療是與總生存期相關(guān)的重要因素(HR＝0.549，P＝0.023), 五年生存率優(yōu)于單純手術(shù)組(65.3%比46.6%)。 有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療的患者與接受廣緣肝切除術(shù)的患者具有相似的無病生存率[27]，Lin等[28]假設(shè)選擇術(shù)前放療的患者可能獲得與廣泛肝切除術(shù)相似或更好的預(yù)后，他們從數(shù)據(jù)庫中比較244例HCC患者，其結(jié)果顯示術(shù)前放療比術(shù)后放療更能獲得生存益處(3年生存率，62.6%比24.3%)，新輔助放療的死亡率明顯低于術(shù)后放療。放療在治療中晚期HCC上具有不錯的治療效果和可接受的安全性。 放療通過釋放高能量的射線，可以造成腫瘤細胞損傷、壞死、凋亡。既可以用于晚期HCC的姑息治療，也可以用于術(shù)后輔助預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。相較于TACE和HAIC，放療可用于更晚期的HCC。放療在HCC的治療中起到了重要的作用，尤其是對伴有門脈癌栓的HCC患者，這可能是由于癌栓細胞對于輻射的敏感性大，且有研究已經(jīng)證實當(dāng)放療與HAIC或TACE聯(lián)用時，能明顯縮小癌栓，極大程度上恢復(fù)門靜脈的血流[25]。有大量研究評估了術(shù)前放療在減少局部復(fù)發(fā)方面的優(yōu)勢，但新輔助放療對HCC的長期影響如何，還需要大樣本的前瞻性實驗證明。怎樣使用合適的放射劑量和放射方式，造成腫瘤死亡的同時，較大程度減少正常肝細胞的損傷，縮短放療到手術(shù)的時間將成為其能否廣泛應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵。 2.4 系統(tǒng)治療 系統(tǒng)治療又稱為全身治療，包括靶向、免疫、化學(xué)治療等。有效的系統(tǒng)治療能控制腫瘤進展，延長患者生存時間。靶向藥物通過抑制腫瘤血管形成來控制腫瘤的生長和增殖。索拉非尼是不可切除HCC的一線藥物。一項多中心的Ⅱ期研究觀察了可切除HCC在術(shù)前使用索拉非尼的安全性和有效性，28例患者中3例出現(xiàn)了毒性反應(yīng)，其余25例中沒有出現(xiàn)疾病進展的患者，并且都接受了手術(shù)，新輔助治療藥物索拉非尼展現(xiàn)了較好的安全性[29]。但由于索拉非尼在HCC中的腫瘤反應(yīng)相對較低，以及相關(guān)的不良反應(yīng)[30]，其在新輔助領(lǐng)域的應(yīng)用不多。與索拉非尼相比，侖伐替尼、多拉非尼在治療HCC上有較好的生存結(jié)果和可接受的安全性，有望應(yīng)用于HCC新輔助治療[31,32]。 免疫藥物通過阻斷腫瘤細胞免疫檢查點，加強抗腫瘤能力[33]。納武利尤單抗、帕博利珠單抗的出現(xiàn)開啟了HCC免疫治療的新篇章，一項Ⅱ期研究(NCT03916627)評估了西米普利單抗治療可切除HCC的療效，在21例入選的患者中，有20例患者接受6周的新輔助治療后成功切除腫瘤，4例患者出現(xiàn)明顯腫瘤壞死，其余患者部分反應(yīng)或保持疾病穩(wěn)定，未出現(xiàn)4、5級的不良事件[34]。Kaseb等[35]研究表明，納武利尤單抗+伊匹單抗的雙免疫新輔助治療使得33.3%的患者得到了病理上的完全緩解，沒有患者因為免疫治療而延誤手術(shù)。上述實驗結(jié)果都表明，新輔助免疫治療具有較好的腫瘤反應(yīng)和可接受的安全性。在免疫藥物的基礎(chǔ)上加用靶向藥物能得到更好的生存結(jié)果。Imbrave150實驗證明阿替利珠單抗與貝伐珠單抗(T+A方案)能顯著延長不可切除HCC的生存時間，其1年生存率能達到67.2%。T+A方案被國內(nèi)外指南推薦為HCC系統(tǒng)治療的一線方案[36]。近年來大量Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證明了靶向聯(lián)合免疫在新輔助治療領(lǐng)域取得的成果，5%~40%的患者出現(xiàn)了病理上的完全緩解[37,38,39,40]。 自從索拉非尼獲批成為HCC一線治療藥物以來，10余年內(nèi)不斷有新的方案對索拉非尼發(fā)起挑戰(zhàn)，但都以失敗告終，HCC的系統(tǒng)治療止步不前。隨著系統(tǒng)治療的發(fā)展，多拉非尼、侖伐替尼、納武利尤單抗、帕博利珠單抗等藥物展現(xiàn)出了良好的生存結(jié)果。T+A方案，'可樂'方案再到國產(chǎn)的'雙艾'方案等更是給HCC患者帶來了希望。在對系統(tǒng)治療的探索上中國學(xué)者做出了重要貢獻，在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會上，中國學(xué)者口頭報告了'雙艾'方案治療晚期HCC的結(jié)果，中位生存期達到22.1個月，刷新了晚期HCC生存期的記錄[41]。侖伐替尼+帕博利珠單抗的Ⅲ期研究沒有達到預(yù)定設(shè)計的生存結(jié)果[42]。相較于索拉非尼，替雷利珠在治療不可切除的HCC上具有生存優(yōu)勢[43]。目前國內(nèi)多個醫(yī)療中心正在探索HCC系統(tǒng)治療的新方案，期待更多的大樣本的臨床研究為HCC患者帶來福音。 雖然目前對新藥的研究很多，但指南上推薦的系統(tǒng)藥物仍很有限。部分接受靶向治療的患者因耐藥或不能接受的毒性反應(yīng)而換藥，據(jù)我們的治療經(jīng)驗，不良反應(yīng)較大的患者常伴有較好的療效，因耐藥進行換藥的患者治療效果較差，腫瘤緩解時間短，進展時間快。不同于TACE、HAIC立竿見影的反應(yīng)，系統(tǒng)治療起效緩慢，所以不推薦單純系統(tǒng)治療作為新輔助治療的選擇。可以考慮與其他治療方法聯(lián)用，但同時會加重不良反應(yīng)發(fā)生率和手術(shù)風(fēng)險。此類患者的治療方案選擇以及治療時機的把握是臨床需要解決問題。 3 總結(jié) HCC是全球高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤，手術(shù)切除是治療早期HCC的首選方式，然而HCC術(shù)后的高復(fù)發(fā)率、短生存期的情況，成為了讓臨床醫(yī)師頭痛的難題。新輔助治療可能是改變這一現(xiàn)狀的重要策略。新輔助治療可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長患者生存時間。適用于CNLC Ⅰa~Ⅲa期的患者，原則上不推薦早期HCC行新輔助治療，可選擇介入、放療、系統(tǒng)治療等方法，治療時間不超過4個月。同時，建議組建多學(xué)科診療團隊，為患者做出個體化的治療決策，對新輔助治療非常重要。對于不同治療方案的優(yōu)缺點、手術(shù)時機、不良反應(yīng)的處理以及療效評估，需要多學(xué)科診療團隊成員反復(fù)討論。選擇適宜人群，嚴格把控治療周期，盡量選擇相對安全、對手術(shù)影響小的治療方案。新輔助治療HCC在我國的推廣還有很長的路要走，但全身聯(lián)合局部、免疫聯(lián)合靶向的新輔助治療將會成為今后HCC研究的熱點。 參考文獻 [1] SungH, FerlayJ, SiegelRL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209- 249. DOI: 10.3322/caac.21660. [2] CabibboG, EneaM, AttanasioM, et al. A meta-analysis of survival rates of untreated patients in randomized clinical trials of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2010, 51(4): 1274-1283. DOI: 10.1002/hep.23485. [3] 夏永祥，張峰，李相成，等. 原發(fā)性肝癌10966例外科治療分析[J]. 中華外科雜志，2021, 59(1): 6-17. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20201110-00791. [4] 趙海濤，畢新宇，趙宏，等. 肝細胞癌新輔助及轉(zhuǎn)化治療中國專家共識[J/OL]. 肝癌電子雜志，2022, 9(1): 23-28. DOI: 10.3969/j.issn.2095-7815.2022.01.002. [5] 袁聲賢，周偉平. 原發(fā)性肝癌綜合治療的進展和熱點[J]. 中華消化外科雜志，2021, 20(2): 163-170. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20201211-00776. [6] WenT, JinC, FacciorussoA, et al. Multidisciplinary management of recurrent and metastatic hepatocellular carcinoma after resection: an international expert consensus[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2018, 7(5): 353-371. DOI: 10.21037/hbsn.2018.08.01. [7] SuYY, LiCC, LinYJ , et al. Adjuvant vs neoadjuvant immunotherapy for hepatocellular carcinoma: clinical and immunologic perspectives[J]. Semin Liver Dis, 2021, 41(3): 263-276. DOI: 10.1055/s-0041-1730949. [8] European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2018, 69(1): 182-236. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.019. [9] ZhangZ, WuM, LiuQ, et al. The effect of preoperative transcatheter hepatic arterial chemoembolization on disease-free survival after hepatectomy for hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2002, 89(3): 2606-2612. [10] LiC, WangMD, LuL, et al. Preoperative transcatheter arterial chemoembolization for surgical resection of huge hepatocellular carcinoma (≥10 cm): a multicenter propensity matching analysis[J]. Hepatol Int, 2019, 13(6): 736-747. DOI: 10.1007/s12072-019-09981-0. [11] SiT, ChenY, MaD, et al. Preoperative transarterial chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma in Asia area: a meta-analysis of random controlled trials[J]. Scand J Gastroenterol, 2016, 51(12): 1512-1519. DOI: 10.1080/00365521.2016.1216588. [12] ShiHY, WangSN, WangSC, et al. Preoperative transarterial chemoembolization and resection for hepatocellular carcinoma: a nationwide Taiwan database analysis of long-term outcome predictors[J]. J Surg Oncol, 2014, 109(5): 487-493. DOI: 10.1002/jso.23521. [13] JianyongL, JinjingZ, WentaoW, et al. Preoperative transcatheter arterial chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma: A single center analysis[J]. Ann Hepatol, 2014, 13(4): 394-402. [14] SasakiA, IwashitaY, ShibataK, et al. Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for resectable hepatocellular carcinoma[J]. Eur J Surg Oncol, 2006, 32(4): 773-779. DOI: 10.1016/j.ejso.2006.04.002. [15] ZhangYF, GuoRP, ZouRH, et al. Efficacy and safety of preoperative chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein invasion: a prospective comparative study[J]. Eur Radiol, 2016, 26(7): 2078-2088. DOI: 10.1007/s00330-015-4021-8. [16] 鄭驚雷，梁力建，王在國，等. 經(jīng)不同途徑區(qū)域灌注氟尿嘧啶在肝癌、肝組織及血漿中的濃度差異[J]. 中國癌癥雜志，2015, 25(1): 45-49. DOI: 10.3969/j.issn.1007-3939.2015.01.008. [17] HeMK, LeY, LiQJ, et al. Hepatic artery infusion chemotherapy using mFOLFOX versus transarterial chemoembolization for massive unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective non-randomized study[J]. Chin J Cancer, 2017, 36(1): 83. DOI: 10.1186/s40880-017-0251-2. [18] LiSH, ZhongC, LiQ, et al. Neoadjuvant transarterial infusion chemotherapy with FOLFOX could improve outcomes of resectable BCLC stage A/B hepatocellular carcinoma patients beyond Milan criteria: An interim analysis of a multi-center, phase 3, randomized, controlled clinical trial[J]. J Clin Oncol, 2021, 39 (15_suppl): 4008. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4008. [19] TsutsuiR, NagamatsuH, ItanoO, et al. Neoadjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy for resectable hepatocellular carcinomas[J]. Hepatoma Resear, 2018, 4(5): 1-11. DOI: 10.20517/2394-5079.2018.20. [20] OyamaA, NousoK, YoshimuraK, et al. Randomized controlled study to examine the efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy with cisplatin before radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol Res, 2021, 51(6): 694-701. DOI: 10.1111/hepr.13633. [21] LeeBH, LeeDS, ChoCW, et al. Role and limitation of neoadjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy in advanced hepatocelluar carcinoma patients with Child-Pugh class A[J]. World J Surg Oncol, 2019, 17(1): 1-6. DOI: 10.1186/s12957-019-1685-6. [22] YoonSM, RyooBY, LeeSJ, et al. Efficacy and safety of transarterial chemoembolization plus external beam radiotherapy vs sorafenib in hepatocellular carcinoma with macroscopic vascular invasion: A randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(5): 661-669. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.5847. [23] SuF, ChenKH, LiangZG, et al. Comparison of three-dimensional conformal radiotherapy and hepatic resection in hepatocellular carcinoma with portal veintumor thrombus[J]. Cancer Med, 2018, 7(9): 4387-4395. DOI: 10.1002/cam4.1708. [24] NakanoR, OhiraM, KobayashiT, et al. Hepatectomy versus stereotactic body radiotherapy for primary early hepatocellular carcinoma: A propensity-matchedanalysis in a single institution[J]. Surgery, 2018, 164(2): 219-226. DOI: 10.1016/j.surg.2018.10.022. [25] WeiX, JiangY, ZhangX, et al. Neoadjuvant three-Dimensional conformal radiotherapy for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a randomized, open-Label, multicenter controlled study[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(24): 2141-2151. DOI: 10.1200/JCO.18.02184. [26] LuoZW, CheX, CaiJQ, et al. Neoadjuvant radiotherapy to improve overall survival in resectable hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(15_suppl): e16178-e16178. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e16178. [27] WangWH, WangZ, WuJX, et al. Survival benefit with IMRT following narrow-margin hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma close to major vessels[J]. Liver Int, 2015, 35(12): 2603-2610. DOI: 10.1111/liv.12857. [28] LinH, LiX, LiuY, et al. Neoadjuvant radiotherapy provided survival benefit compared to adjuvant radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J]. ANZ J Surg, 2018, 88(10): E718-E724. DOI: 10.1111/ans.14387. [29] BouattourM, FartouxL, RosmorducO, et al. Multicenter neoadjuvant phase 2 study: results of preoperative sorafenib in patients with resectable hepatocellular carcinoma (HCC)-From GERCOR IRC[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(4_suppl): 252. DOI: 10.1200/jco.2016.34.4_suppl.252. [30] LeeS, KimBK, KimSU, et al. Early α-fetoprotein response predicts survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib[J]. J Hepatocell Carcinoma, 2015, 28(1): 39-47. DOI: 10.2147/JHC.S79353. [31] KudoM, FinnRS, QinS, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet, 2018, 391(10126): 1163-1173. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1. [32] BiF, QinSk, GuSZ, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase Ⅱ/Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(15_suppl): 4506-4506. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4506. [33] AnastasopoulouA, ZiogasDC, SamarkosM, et al. Reactivation of tuberculosis in cancer patients following administration of immune checkpoint inhibitors: Current evidence and clinical practice recommendations[J]. J Immunother Cancer, 2019, 7(1): 239. DOI: 10.1186/s40425-019-0717-7. [34] MarronTU, FielMI, HamonP, et al. Neoadjuvant cemiplimab for resectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2022, 7(3): 219-229. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00385-X. [35] KasebAO, VenceL, BlandoJ, et al. Immunologic correlates of pathologic complete response to preoperative immunotherapy in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Immunol Res, 2019, 7(9): 1390-1395. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0605. [36] FinnRS, QinS, IkedaM, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2020, 382(20): 1894-1905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745. [37] XiaY, WangP, PuL, QianX, et al. Preliminary efficacy and safety of perioperative treatment of camrelizumab combined with apatinib in resectable hepatocellular carcinoma (HCC): A prospective phase II study[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(15_suppl): 4082-4082. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4082. [38] YarchoanM, ZhuQ, DurhamJN, et al. Feasibility and efficacy of neoadjuvant cabozantinib and nivolumab in patients with borderline resectable or locally advanced hepatocellular carcinoma (HCC) [J]. J Clin Oncol, 2021, 39(3_suppl): 335-335. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.335. [39] PinatoDJ, CortelliniA, SukumaranA, et al. PRIME-HCC: phase Ib study of neoadjuvant ipilimumab and nivolumab prior to liver resection for hepatocellular carcinoma[J]. BMC Cancer, 2021, 21(1): 1-9. DOI: 10.1186/s12885-021-08033-x. [40] KasebAO, CaoHST, MohamedYI, et al. Randomized, open-label, perioperative phase II study evaluating nivolumab alone or nivolumab plus ipilimumab in patients with resectable HCC[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(4_suppl) : 486. DOI: 10.1093/annonc/mdz394.038. [41] QinS, ChanLS, GuS, et al. LBA35 Camrelizumab (C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A randomized, phase Ⅲ trial[J]. Ann Oncol, 2022, 33: S1401-S1402. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.08.032 [42] FinnRS, KudoM, MerleP, et al. LBA34 Primary results from the phase Ⅲ LEAP-002 study: Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC)[J]. Ann Oncol, 2022, 33: S1401. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.08.031. [43] QinS, KudoM, MeyerT, et al. LBA36 Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase Ⅲ study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Ann Oncol, 2022, 33: S1402-S1403. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.08.033. |
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