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慢性心力衰竭患者的血清脯氨酸水平及 與心功能的相關(guān)性 Serum proline level and its correlation with cardiac function in chronic heart failure patients 和麗麗 左慶娟 馬賽 張國(guó)瑞 郭藝芳 作者單位：050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院老年心血管科、疼痛科；050011 石家莊市第三醫(yī)院心內(nèi)科 通信作者：郭藝芳，電子信箱：guoyifang@hotmail.com zhai yao 目的 探討在不同左心室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭(心衰)患者中的血清脯氨酸水平，及與心功能的相關(guān)性。 方法 病例對(duì)照研究。選取2020年11月至2021年6月于河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科確診并接受治療的慢性心衰患者81例，以及同期年齡匹配的因其他疾病就診的非心衰患者42例。根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)，將研究對(duì)象分為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF)組40例、射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF)組41例和對(duì)照組42例。檢測(cè)各組患者的血清脯氨酸水平，并分析它與心功能等指標(biāo)的關(guān)系。 結(jié)果 (1)在3組患者中，HFpEF組患者的血清脯氨酸水平最高[(71.94±31.93)μg/ml]，但與對(duì)照組[(61.09±18.05)μg/ml]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HFrEF組血清脯氨酸水平最低[(34.32±17.16)μg/ml]，與其他2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。(2)Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，脯氨酸與N末端B型利鈉肽原、左心室舒張末期內(nèi)徑和左心房?jī)?nèi)徑均呈負(fù)相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)(均為P<0.01)。(3)多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，脯氨酸與HFrEF獨(dú)立相關(guān)(OR＝0.908，95%CI：0.845~0.975，P＝0.008)。 結(jié)論 本組慢性心衰患者的血清脯氨酸水平與左心室射血分?jǐn)?shù)相關(guān)，與HFrEF獨(dú)立相關(guān)，可能為心衰代謝治療的新靶點(diǎn)。 心力衰竭(簡(jiǎn)稱"心衰" )是缺血性心臟病等多種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，其患病率隨著人群的老齡化而逐漸增加。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者圍繞心衰的病理生理過(guò)程進(jìn)行了大量研究探索，但其確切機(jī)制仍未完全闡明。我們前期關(guān)于射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)模型大鼠心肌代謝組學(xué)的研究顯示，與正常對(duì)照組大鼠相比，HFpEF大鼠心肌中脯氨酸水平明顯升高，提示脯氨酸代謝可能與心衰相關(guān)[1]。脯氨酸代謝改變究竟是心臟代償性改變還是適應(yīng)不良的體現(xiàn)，目前尚不明確。本研究通過(guò)分析在不同左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)心衰患者中的血清脯氨酸水平，以及與心功能的相關(guān)性，旨在為心衰的心臟代謝治療提供新靶點(diǎn)。 研究對(duì)象 本研究為病例對(duì)照研究。選取2020年11月至2021年6月于河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科確診并接受治療的心衰患者81例，以及同期年齡匹配的因其他疾病就診的非心衰患者42例為研究對(duì)象。其中，男性75例，女性48例，年齡49~88歲，平均(68.7±8.6)歲。 根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，將研究對(duì)象分為3組。分組依據(jù)：(1)HFpEF組：具備心衰癥狀和(或)體征，紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí)；LVEF≥50%；N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)≥125 pg/ml；并至少符合以下1條：①左心室肥厚和(或)左心房擴(kuò)大；②心臟舒張功能異常。(2)射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)組：具備心衰癥狀和(或)體征，NYHA心功能分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí)；LVEF<40%。(3)對(duì)照組：無(wú)心衰癥狀和(或)體征；LVEF>50%，心臟超聲無(wú)舒張功能異常證據(jù)；NT-proBNP<125 pg/ml。以上入組人群均年齡>18歲，知情同意且能配合試驗(yàn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心衰、嚴(yán)重瓣膜性心臟病、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、病毒性心肌炎；(2)合并嚴(yán)重肺臟、肝臟、腎臟等功能衰竭；(3)血紅蛋白<60 g/L及腫瘤；(4)服用曲美他嗪；(5)臨床資料不全等。本研究已獲得河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)(批號(hào)：2022108)，患者本人和(或)其家屬知情同意且簽署知情同意書(shū)。 研究方法 收集研究對(duì)象的一般臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重，吸煙、飲酒史，糖尿病、高脂血癥、正在服用藥物病史，以及入院時(shí)血壓情況。 所有受試者經(jīng)過(guò)夜禁食8 h后，次日清晨抽取靜脈血，檢測(cè)指標(biāo)包括白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖和肌酐等。脯氨酸采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒，購(gòu)自蘇州格瑞思生物科技有限公司，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作測(cè)定血清脯氨酸含量。NT-proBNP試劑盒購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血液標(biāo)本中NT-proBNP水平，測(cè)量范圍：0~35 000 pg/ml。 采用飛利浦IU039VFB型彩色多普勒心臟超聲檢測(cè)患者LVEF、左心房?jī)?nèi)徑(left atrium diameter，LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)，測(cè)量左心室舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣菶峰及二尖瓣環(huán)根處側(cè)壁、室間隔獲取舒張?jiān)缙谧畲笏俣萫’lat和e’sep，取平均值e’，計(jì)算E/e’值。 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料用M±SD表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)，兩兩比較采用Kruskal-Wallis單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以百分構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。Spearman相關(guān)性分析脯氨酸、LVEF與各指標(biāo)的相關(guān)性；多因素logistic回歸分析與HFrEF相關(guān)的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 1 3組一般臨床資料比較 3組患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、入院時(shí)舒張壓、吸煙史、糖尿病和高脂血癥病史，他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑使用率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。與對(duì)照組比較，HFrEF組的男性患者多(82.9%比47.6%)、入院時(shí)收縮壓低[(124.76±20.92)mmHg比(136.43±18.05)mmHg]；與HFpEF組比較，HFrEF組的男性患者更多(82.9%比52.5%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見(jiàn)表1。 表1 3組一般臨床資料比較
注：HFpEF：射血分?jǐn)?shù)保留的心衰；HFrEF：射血分?jǐn)?shù)降低的心衰；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；ARNI：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；a為3組間比較；與對(duì)照組比較，bP<0.05；與HFpEF組比較，cP<0.05 2 3組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 3組患者的谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、TG和空腹血糖水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。HFrEF組的脯氨酸明顯低于HFpEF組和對(duì)照組[(34.32±17.16)μg/ml比(71.94±31.93)μg/ml和(61.09±18.05)μg/ml]，NT-proBNP明顯高于HFpEF組和對(duì)照組，肌酐高于對(duì)照組，而LDL-C、白蛋白低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；HFpEF組的白蛋白、LDL-C低于對(duì)照組，肌酐、NT-proBNP高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見(jiàn)表2。 表2 3組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較
注：HFpEF：射血分?jǐn)?shù)保留的心衰；HFrEF：射血分?jǐn)?shù)降低的心衰；ALT：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；a為3組間比較；與對(duì)照組比較，bP<0.05；與HFpEF組比較，cP<0.05 3 3組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 3組患者的LAD、LVEDD、LVEF和E/e’比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01)。HFpEF組和HFrEF組的LAD、E/e’均高于對(duì)照組，而LVEF低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；HFrEF組的LAD、LVEDD高于HFpEF組，而LVEF低于HFpEF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見(jiàn)表3。 表3 3組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較
注：HFpEF：射血分?jǐn)?shù)保留的心衰；HFrEF：射血分?jǐn)?shù)降低的心衰；LAD：左心房?jī)?nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；E/e’：左心室舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣菶峰與二尖瓣環(huán)根部舒張?jiān)缙谄骄逯邓俣萫’比值；a為3組間比較；與對(duì)照組比較，bP<0.05；與HFpEF組比較，cP<0.05 4 Spearman相關(guān)分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，脯氨酸與NT-proBNP、LVEDD、LAD均呈負(fù)相關(guān)，與LVEF呈正相關(guān)(均為P<0.01)；LVEF與男性、NT-proBNP、肌酐、E/e’、LVEDD、LAD均呈負(fù)相關(guān)(均為P<0.01)，與收縮壓、TG、白蛋白均呈正相關(guān)(均為P<0.05)，見(jiàn)表4。 表4 Spearman相關(guān)分析
注：LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；E/e’：左心室舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣菶峰與二尖瓣環(huán)根部舒張?jiān)缙谄骄逯邓俣萫’比值；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LAD：左心房?jī)?nèi)徑 5 多因素logistic回歸分析 以發(fā)生HFrEF作為因變量(HFpEF及對(duì)照賦值為0，HFrEF賦值為1)，將性別(男性賦值為1，女性賦值為0)、收縮壓、白蛋白、TG、肌酐、NT-proBNP、LAD、E/e’、LVEDD、脯氨酸作為自變量，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，脯氨酸(OR＝0.908，95%CI：0.845~0.975，P＝0.008)和LVEDD(OR＝1.266，95%CI：1.067~1.502，P＝0.007)與HFrEF有獨(dú)立相關(guān)性，其中脯氨酸是HFrEF獨(dú)立負(fù)相關(guān)因素，見(jiàn)表5。 表5 多因素logistic回歸分析
注：TG：三酰甘油；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；LAD：左心房?jī)?nèi)徑；E/e’：左心室舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣菶峰與二尖瓣環(huán)根部舒張?jiān)缙谄骄逯邓俣萫’比值；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑 當(dāng)前心衰的治療方法主要限于抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，通過(guò)減輕心臟負(fù)荷及降低心率來(lái)減少心肌耗氧量[3]，而尚缺乏針對(duì)心臟代謝的有效治療策略。我們前期關(guān)于HFpEF模型大鼠心肌代謝組學(xué)的研究顯示，脯氨酸代謝與心衰有相關(guān)性[1]。臨床研究也有類似的結(jié)果，將死亡或再住院的心衰患者和未發(fā)生上述心血管事件的心衰患者的血漿蛋白組學(xué)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，前者的脯氨酸代謝途徑被激活，并提示脯氨酸代謝可能是改善心衰患者預(yù)后不良療法的潛在靶點(diǎn)[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF組患者的血清脯氨酸水平略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著心衰加重，脯氨酸水平明顯下降，與其他兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，脯氨酸與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)，與LVEF呈正相關(guān)。血清脯氨酸水平在HFpEF組升高而在HFrEF組明顯降低，推測(cè)脯氨酸升高可能是心臟代償性改變。 眾所周知，心臟以ATP的形式消耗大量能量，該能量主要通過(guò)線粒體中的氧化磷酸化作用不斷補(bǔ)充[5-6]。在心衰中，心臟線粒體氧化脂肪酸的能力下降，糖酵解增加但葡萄糖氧化卻未相應(yīng)增加[7]，心肌氧化能力的總體下降造成心臟能量不足。而能量缺乏、底物利用率紊亂和氧化應(yīng)激[8-10]均與心衰有關(guān)，是心臟收縮功能障礙和疾病進(jìn)展的基礎(chǔ)。為了使ATP供應(yīng)有效地適應(yīng)心臟細(xì)胞不斷變化的需求，需要復(fù)雜的酶促和信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)控制代謝底物在線粒體中氧化代謝[11]。脯氨酸可以作為替代代謝底物，其氧化代謝為電子傳遞鏈提供燃料以產(chǎn)生能量[12-13]，尤其當(dāng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)剝奪和缺氧時(shí)，脯氨酸代謝變得越來(lái)越重要[14]，但對(duì)于需要大量ATP的心肌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，由脯氨酸氧化代謝產(chǎn)生的ATP可能作用甚微。脯氨酸的更多作用可能是調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)和能量狀態(tài)。脯氨酸代謝涉及脯氨酸和谷氨酸的相互轉(zhuǎn)化，這一過(guò)程與細(xì)胞質(zhì)中脯氨酸的還原能力有關(guān)，在線粒體中，脯氨酸循環(huán)通過(guò)產(chǎn)生NADH和FADH2來(lái)影響電子鏈的傳遞、調(diào)節(jié)還原狀態(tài)、ATP生成及活性氧的產(chǎn)生[15]。脯氨酸也與細(xì)胞質(zhì)中糖酵解的激活有關(guān)[16]。在腫瘤細(xì)胞相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，脯氨酸可以作為一種代謝信號(hào)分子來(lái)調(diào)節(jié)線粒體功能，有助于維持腫瘤細(xì)胞的ATP水平并影響細(xì)胞凋亡[17]。雖然目前對(duì)脯氨酸循環(huán)代謝有一定了解，但它在心衰的心肌細(xì)胞生理作用仍未可知。根據(jù)我們的研究，推測(cè)HFpEF患者血清脯氨酸水平有所升高，可能為代償性改變，通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)維持氧化還原穩(wěn)態(tài)及心肌細(xì)胞ATP產(chǎn)生，隨著心衰程度加重出現(xiàn)失代償，脯氨酸水平出現(xiàn)明顯下降，但因缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)室研究，具體機(jī)制尚不明。 綜上，我們的研究顯示脯氨酸與LVEF呈正相關(guān)，在臨床對(duì)心衰程度監(jiān)測(cè)有一定意義，脯氨酸代謝可能是心衰治療的新靶點(diǎn)。本研究不足之處在于樣本量較小，缺少射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰患者數(shù)據(jù)，需要擴(kuò)大臨床樣本來(lái)進(jìn)一步證實(shí)心衰患者的血清脯氨酸水平及與心功能的相關(guān)性。 參考文獻(xiàn) 本文來(lái)源 和麗麗, 左慶娟, 馬賽, 等. 慢性心力衰竭患者的血清脯氨酸水平及與心功能的相關(guān)性[J]. 中國(guó)心血管雜志, 2023, 28(1): 12-16. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2023.01.004. |
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