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2023年3月25日，《中國血脂管理指南（2023年）》發(fā)布會舉行。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院李建軍教授介紹了《降脂藥物治療及其他措施》寫作經(jīng)過，并解讀了要點(diǎn)。 李建軍教授介紹降脂藥物治療及其他措施 （2）中等強(qiáng)度他汀是中國人群降脂治療的首選策略。（3）降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用，是血脂異常治療策略的基本趨勢。（4）降脂治療應(yīng)定期隨訪觀察療效與不良反應(yīng)并調(diào)整治療方案，認(rèn)真貫徹長期達(dá)標(biāo)理念。他汀能顯著降低血清TC、LDL-C和ApoB水平，也可降低7%~30%的甘油三酯，升高5%~15%的HDL-C水平。他汀可顯著降低ASCVD患者的心血管事件，一級預(yù)防中也有降低心血管事件的作用。他汀可降低全因死亡9%，心肌梗死29%，腦卒中14%。應(yīng)用中等劑量他汀類聯(lián)合依折麥布，在降低心血管事件方面不劣于高劑量他汀，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于高劑量他汀組，提示聯(lián)合治療的優(yōu)勢。如在應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀類藥物基礎(chǔ)上仍不達(dá)標(biāo)，則考慮聯(lián)合治療[聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑和（或）PCSK9抑制劑。不同種類與劑量的他汀類藥物降膽固醇幅度有一定差別，但任何一種他汀類藥物劑量倍增時，LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅約6%，即所謂“他汀療效6%效應(yīng)”。他汀類藥物降膽固醇強(qiáng)度 降膽固醇強(qiáng)度 | 藥物及其劑量 | 高強(qiáng)度 （每日劑量可降低LDL-C≥50%） | 阿托伐他汀40～80 mg* | 瑞舒伐他汀20 mg | 中等強(qiáng)度 （每日劑量可降低LDL-C 25%～50%） | 阿托伐他汀10～20 mg | 瑞舒伐他汀5～10 mg | 氟伐他汀80 mg | 洛伐他汀40 mg | 匹伐他汀1～4 mg | 普伐他汀40 mg | 辛伐他汀20～40
mg | 血脂康1.2 g |
注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。*：阿托伐他汀80
mg國人使用經(jīng)驗(yàn)不足，請謹(jǐn)慎使用 他汀可在任何時間段每天服用1次，但晚上服用時LDL-C降幅可稍有增加。他汀應(yīng)用取得預(yù)期療效后應(yīng)繼續(xù)長期應(yīng)用，如能耐受應(yīng)避免停用，其目的是減少患者LDL-C的終身暴露量。有研究提示，停用他汀類藥物增加心血管事件。如應(yīng)用他汀后發(fā)生肝酶增高等不良反應(yīng)，可換用另外一種代謝途徑的他汀、減少劑量、隔日服用或換用非他汀類藥物，或小劑量他汀與非他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用等方法處理。他汀的不良反應(yīng)主要包括肝功能異常、他汀類藥物相關(guān)肌肉并發(fā)癥，新發(fā)糖尿病等。肝酶異常主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率約0.5%~3.0%，呈劑量依賴性。考慮由他汀類藥物引起的肝酶異常，若丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）和/或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶）升高，≥3倍正常值，及合并總膽紅素升高患者，應(yīng)酌情減量或停藥。對于轉(zhuǎn)氨酶升高在3倍以內(nèi)者，可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進(jìn)行觀察，也可換用另外一種代謝途徑的他汀，部分患者經(jīng)此處理轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭，是他汀類藥物應(yīng)用禁忌證。他汀類藥物相關(guān)肌肉并發(fā)癥包括肌痛、肌炎、肌病以及橫紋肌溶解，發(fā)生率1%~5%（RCT結(jié)果）或5%~10%（觀察性研究結(jié)果），橫紋肌溶解罕見。當(dāng)服用他汀期間出現(xiàn)肌肉不適和（或）無力，伴或不伴CK升高，均需首先查明并糾正導(dǎo)致上述情形的其他原因，如考慮確為他汀相關(guān)肌肉癥狀，且連續(xù)檢測CK呈進(jìn)行性升高時，應(yīng)減少他汀類藥物劑量或停藥，并定期監(jiān)測癥狀及CK水平。當(dāng)CK小于4倍正常值，如沒有癥狀，可考慮繼續(xù)他汀并密切監(jiān)測；如伴有癥狀，則停用他汀，監(jiān)測癥狀和CK水平，待癥狀消失，且CK恢復(fù)正常后可考慮重啟他汀，建議換用另外一種代謝途徑的他汀類藥物。當(dāng)CK升高超過4倍正常值，建議停用他汀，并密切監(jiān)測癥狀及CK水平；如CK升高超過10倍正常值，則需警惕橫紋肌溶解可能，需檢測有無血紅蛋白尿及腎功能損傷，并立即停用他汀類藥物并給予水化治療，連續(xù)監(jiān)測CK至正常水平。對于這類患者建議聯(lián)合用藥或換用非他汀類藥物。使用高強(qiáng)度他汀時，新發(fā)糖尿病發(fā)生率高于常規(guī)劑量他汀類藥物（9%比12%）。有研究顯示，匹伐他汀引起新發(fā)糖尿病的概率較低。他汀類藥物對ASCVD的總體益處遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險，無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者，有他汀類藥物治療適應(yīng)證者都應(yīng)堅(jiān)持服用此類藥物。膽固醇治療研究者協(xié)作組薈萃分析指出，當(dāng)納入SPARCL及CORONA進(jìn)行薈萃分析時，結(jié)果顯示LDL-C每降低1
mmol/L，出血性腦卒中風(fēng)險增加21%。其他薈萃分析提示LDL-C下降均未顯著增加出血性腦卒中風(fēng)險。他汀其他不良反應(yīng)還包括頭痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。另外，薈萃分析結(jié)果顯示他汀對腎功能無不良影響。當(dāng)通過CYP3A4途徑代謝的他汀與抗排異藥物（如環(huán)孢菌素等）、抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、鈣拮抗劑、其他藥物（包括胺碘酮、吉非羅齊等）以及西柚汁等聯(lián)用時，可能增加肌病或肌溶解的風(fēng)險。（1）臨床表現(xiàn)：主觀癥狀和（或）
客觀血液檢查不正常；（2）不能耐受≥2種他汀類藥物，其中一種他汀類藥物的使用劑量為最小劑量；膽固醇吸收抑制劑包括依折麥布和海博麥布。研究證實(shí)依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合時，相較于安慰劑，LDL-C水平可進(jìn)一步降低18%~20%。依折麥布的推薦劑量為10 mg/d，可晨服或晚上服用，其安全性和耐受性良好。輕度肝功能不全或輕至重度腎功能不全患者均無須調(diào)整劑量，危及生命的肝功能衰竭極為罕見。不良反應(yīng)輕微，且多為一過性，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀。與他汀類藥物聯(lián)用也可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高和肌痛等不良反應(yīng)，禁用于妊娠期和哺乳期。另一種膽固醇吸收抑制劑海博麥布是近期上市的國產(chǎn)一類新藥，其作用機(jī)制、用法和降脂療效等與依折麥布相似。目前獲批上市的依洛尤單抗和阿利西尤單抗可顯著降低平均LDL-C水平達(dá)50%~70%依洛尤單抗140 mg或阿利西尤單抗75 mg，每兩周1次皮下注射，安全性和耐受性好，最常見的副作用包括注射部位發(fā)癢和流感樣癥狀。未發(fā)現(xiàn)PCSK9單抗對于神經(jīng)認(rèn)知功能的影響。ASCVD患者應(yīng)用依洛尤單抗最長達(dá)8.4年（中位5年），中位LDL-C達(dá)0.78
mmol/L，其嚴(yán)重不良事件、肌肉相關(guān)事件、新發(fā)糖尿病、出血性腦卒中和神經(jīng)認(rèn)知事件等不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似。Inclisiran是PCSK9小干擾RNA，研究表明，其LDL-C降幅與PCSK9單抗相當(dāng)而作用更持久，注射一劑療效可維持半年，屬超長效PCSK9抑制劑。貝特類藥物可顯著降低甘油三酯和升高HDL-C，但心血管獲益尚不肯定，僅有亞組特殊人群分析如甘油三酯升高合并低HDL-C血癥患者提示其可改善心血管預(yù)后。ω-3脂肪酸（4 g/d）可使甘油三酯為2.3~5.6
mmol/L和≥5.6 mmol/L的患者的甘油三酯水平分別降低約20%~30%和≥30%，且不同成分的ω-3脂肪酸產(chǎn)品降低甘油三酯的療效相似，臨床主要用于治療高甘油三酯血癥。ω-3脂肪酸羧酸制劑（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制劑（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE），均被美國FDA批準(zhǔn)用于嚴(yán)重高甘油三酯血癥（≥5.6
mmol/L）成人患者。REDUCE-IT研究結(jié)果顯示，IPE 4g/d可在他汀類藥物基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低MACE相對風(fēng)險達(dá)25%。美國FDA已批準(zhǔn)IPE用于降低ASCVD風(fēng)險的適應(yīng)證，目前申請?jiān)谥袊鲜小?o:p>一項(xiàng)薈萃分析提示，包含EPA以及DHA的ω-3脂肪酸也可降低心血管事件，但獲益程度不如IPE。RESPECT-EPA提示，對于慢性穩(wěn)定型冠心病患者，他汀類藥物聯(lián)合高度純化EPA（1.8
g/d）降低主要終點(diǎn)MACE的作用差異接近具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.055），但對次要終點(diǎn)冠狀動脈事件復(fù)合風(fēng)險的降低作用差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），提示EPA具有一定的冠狀動脈血管保護(hù)作用。降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用是血脂異常干預(yù)策略的基本趨勢，主要目的是提高血脂達(dá)標(biāo)率，進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險，減少降脂藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。目前可選擇的主要聯(lián)合應(yīng)用方案如下。降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用 聯(lián)合策略* | 適用情況 | 血脂降幅或MACE | 安全性關(guān)注點(diǎn) | 他汀類藥物＋膽固醇吸收抑制劑 | 單藥LDL-C不達(dá)標(biāo) | LDL-C 50%～60% | 常規(guī)監(jiān)測 | 他汀類藥物＋PCSK9單抗 | 單藥LDL-C不達(dá)標(biāo) | LDL-C ≈75% | 常規(guī)監(jiān)測 | 他汀類藥物＋膽固醇吸收抑制劑＋PCSK9單抗 | 雙聯(lián)LDL-C不達(dá)標(biāo) | LDL-C ≈85% | 常規(guī)監(jiān)測 | 他汀類藥物+高純度IPE 4 g/d | LDL-C達(dá)標(biāo)、甘油三酯 2.3～5.7
mmol/L | MACE風(fēng)險降低25% | 心房顫動、出血 | 他汀類藥物＋非諾貝特或ω-3脂肪酸 | LDL-C達(dá)標(biāo)、甘油三酯 2.3～5.7
mmol/L | MACE風(fēng)險降低 | 腎功能、心房顫動、出血 | 貝特類藥物＋ω-3脂肪酸 | 單藥甘油三酯≥5.7 mmol/L | 甘油三酯 60.8%～71.3% | 常規(guī)監(jiān)測 | 貝特類藥物＋煙酸類藥物 | 單藥甘油三酯≥5.7 mmol/L | 缺乏數(shù)據(jù) | 常規(guī)監(jiān)測 | ω-3脂肪酸＋煙酸類藥物 | 貝特類藥物不耐受，且單藥甘油三酯
≥5.7 mmol/L | 甘油三酯＞33% | 常規(guī)監(jiān)測 |
注：*:聯(lián)合策略中的他汀類藥物均指中等強(qiáng)度他汀類藥物（具體種類和劑量見表12）。ω-3脂肪酸均指醫(yī)用處方級，劑量4
g/d。PCSK9：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9；IPE：二十碳五烯酸乙酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；甘油三酯：甘油三酯；MACE：主要不良心血管事件 較之于他汀單用，依折麥布與不同種類他汀聯(lián)用，可使LDL-C進(jìn)一步下降15%~23%，依折麥布與中高強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)用LDL-C降幅可＞50%，且不增加他汀類藥物的不良反應(yīng)。海博麥布10 mg/d單用LDL-C降幅約15%（較安慰劑），20
mg/d聯(lián)合他汀類藥物較單用他汀類藥物L(fēng)DL-C進(jìn)一步降低約16%，安全性和耐受性良好。在他汀類藥物（+/-依折麥布）基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗可進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)59%、聯(lián)用阿利西尤單抗可進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)55%，均可顯著降低MACE相對風(fēng)險15%?？蓪?shí)現(xiàn)LDL-C快速達(dá)標(biāo)，總體安全及耐受性良好。二者聯(lián)用可用于他汀治療后LDL-C＜2.6 mmol/L但存在甘油三酯輕中度升高的患者，其方案總體上不增加各自的不良反應(yīng)。REDUCE-IT研究顯示，對于他汀治療后LDL-C達(dá)標(biāo)但甘油三酯輕中度升高的ASCVD患者或合并至少1項(xiàng)ASCVD危險因素的糖尿病患者，聯(lián)合高純度IPE
4 g/d可進(jìn)一步顯著降低MACE相對風(fēng)險達(dá)25%。然而，IPE 4 g/d存在一定程度的出血和新發(fā)心房顫動風(fēng)險，也增加糖尿病和肥胖患者的熱卡攝入，選擇該方案時應(yīng)予以個體化權(quán)衡考慮。嚴(yán)重高甘油三酯血癥的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用甘油三酯嚴(yán)重升高（≥5.6
mmol/L），生活方式及單一降脂藥物不能良好控制甘油三酯水平時，可采用貝特類藥物、大劑量（2~4 g/d）高純度ω-3脂肪酸、煙酸類藥物之間的兩兩或以上聯(lián)合。聯(lián)合高純度ω-3脂肪酸和煙酸類藥物基本不進(jìn)一步增加貝特類藥物單用的肝腎安全性風(fēng)險，常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、出血、心房顫動（與ω-3脂肪酸應(yīng)用劑量正相關(guān)）以及顏面潮紅（與煙酸類藥物相關(guān)）等。脂蛋白分離、肝移植、部分回腸旁路手術(shù)和門腔靜脈分流術(shù)，作為輔助治療措施用于FH患者。脂蛋白血漿置換效果肯定。脂蛋白分離（LA）是FH，尤其是HoFH患者重要的輔助治療措施，可使LDL-C水平降低55%~70%。英國和德國指南推薦Lp(a)＞150
nmol/L的進(jìn)展性冠心病患者進(jìn)行LA。長期治療可使皮膚黃色瘤消退。最佳的治療頻率是每周1次，但多采用每2周1次。妊娠期間LA仍可應(yīng)用。因該治療措施價格昂貴、耗時及存在感染風(fēng)險而限制了該治療在臨床的廣泛應(yīng)用，尤其是在中國。不良反應(yīng)包括低血壓、腹痛、惡心、低鈣血癥、缺鐵性貧血和過敏性反應(yīng)，但發(fā)生率低。來源：中國血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會. 中國血脂管理指南（2023年）.中國循環(huán)雜志. 2023;38(3): 237-271. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.03.001
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