高血壓定義為在未使用降壓藥物的情況下，非同日 3 次測量診室血壓，SBP ≥ 140 mmHg 和（或）DBP ≥ 90 mmHg。研究證實，高血壓與中風(fēng)、冠脈疾病和其他心血管疾病例如心衰、房顫以及慢性腎病的風(fēng)險增加有關(guān)，在過去十年，高血壓導(dǎo)致的死亡率增加了 34.2%。

而強(qiáng)化降壓，不僅能夠預(yù)防心血管事件，還能降低總死亡率，因此應(yīng)積極控制高血壓。

難治性高血壓指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了合理可耐受的 ≥ 3 種降壓藥物（包括利尿劑）治療 > 1 月血壓仍未達(dá)標(biāo)，或服用 ≥ 4 種降壓藥物血壓才能有效控制。難治性高血壓中約有 90% 為原發(fā)性高血壓，繼發(fā)性高血壓大多表現(xiàn)難治性高血壓。

（2）病因

難治性高血壓的病因包括：

• 容量超負(fù)荷、未經(jīng)治療的阻塞性睡眠呼吸暫停和腎血管疾?。?/span>

  
  

• 甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺疾病、或者一些罕見情況例如嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤或腎素瘤導(dǎo)致激素異常；

  
  

• 原發(fā)性醛固酮增多癥或皮質(zhì)醇增多癥。

此外研究發(fā)現(xiàn)，部分難治性高血壓患者醛固酮增加，而這些人并未患有醛固酮增多癥。

（3）主要特征

鈉潴留是難治性高血壓的主要特征，許多難治性高血壓患者患有鹽敏感型高血壓，在這種情況下，鈉攝入量增加會導(dǎo)致鈉和水潴留導(dǎo)致血壓升高。減少鹽攝入量可能會降低血壓，但通常不足以使血壓達(dá)到正常水平。

（4）治療

• 控制體重；

• 限制酒精攝入；

• 限制鈉鹽的攝入、增加鉀攝入；
  

• 高纖維、低脂飲食；

• 每天進(jìn)行 50% 最大耗氧量強(qiáng)度的有氧運動至少 30 分鐘，且每周盡量多的天數(shù)進(jìn)行體力活動；

• 注意心理調(diào)節(jié)，減輕精神壓力，保持心理平衡。

藥物治療：

需要聯(lián)合 ≥ 3 種不同降壓機(jī)制的藥物，標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合方案鈣拮抗劑 + ARB/ACEl ＋ 利尿劑，ARNI（沙庫巴曲纈沙坦）可替代 ARB/ACEI。

既往文獻(xiàn)表明加用螺內(nèi)酯、比索洛爾、多沙唑嗪、阿米洛利或可樂定作為第 4 種藥物均能顯著降低血壓，醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯 12.5 ~ 50 mg/日）降壓作用相對最強(qiáng)。

難治性高血壓和醛固酮合成

圖片來源：文獻(xiàn)截圖

醛固酮是治療高血壓的藥理學(xué)靶標(biāo)，其合成受腎素和血管緊張素蛋白的調(diào)節(jié)。圖片展示了常用于治療高血壓的藥物類別及其在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中的作用位點。其中 Baxdrostat 阻斷醛固酮合酶（也稱為 CYP11B2），從而抑制醛固酮的合成。其他用于阻斷醛固酮作用的藥物（例如螺內(nèi)酯、依普利酮和非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 [MRA]）會抑制醛固酮激活鹽皮質(zhì)激素受體。

▌ 螺內(nèi)酯

螺內(nèi)酯與醛固酮競爭結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體（也稱為醛固酮受體），該受體在腎臟的遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞中表達(dá)。

螺內(nèi)酯與受體的結(jié)合抑制醛固酮依賴性鈉鉀交換，導(dǎo)致鈉和水的排泄和鉀的滯留。螺內(nèi)酯是一種弱利尿劑，通常與另一種靶向近端小管藥物一起給藥以增加利尿作用。在某些患者中，使用螺內(nèi)酯可能會導(dǎo)致高鉀血癥。螺內(nèi)酯是非選擇性的——它結(jié)合雄激素和孕激素受體，導(dǎo)致脫靶效應(yīng)如乳房發(fā)育癥。

▌ Baxdrostat

新藥 Baxdrostat 可抑制催化膽固醇合成醛固酮最后步驟的 CYP11B2 酶（也稱為醛固酮合酶），進(jìn)而抑制醛固酮的合成來降低醛固酮的水平。CYP11B2 酶與皮質(zhì)醇合成途徑中的最終酶 CYP11B1（也稱為 11β-羥化酶）具有 93% 的序列相似性，導(dǎo)致早期醛固酮合酶抑制劑也會抑制皮質(zhì)醇的合成。

但 Baxdrostat 對 CYP11B2 具有高度選擇性，在臨床前和 1 期試驗中，Baxdrostat 對酶抑制具有 100:1 的選擇性，并且多個劑量水平的 Baxdrostat 降低血漿醛固酮水平但不降低皮質(zhì)醇水平。

2 期試驗的結(jié)果于 2022 年美國心臟病學(xué)會年會公布，顯示接受 Baxdrostat 2 mg 治療的患者診室收縮壓水平降低 20.3 mmHg，比安慰劑組多降低 11.0 mmHg；患者的血壓降低與 Baxdrostat 劑量相關(guān)。結(jié)果同步線上發(fā)表于  NEJM，近期已正式刊出（N Engl J Med 2023; 388:395-405. DOI: 10.1056/NEJMoa2213169）。

BrigHTN 2 期試驗：研究內(nèi)容及結(jié)果

在這項多中心、安慰劑對照試驗中，研究者將患有難治性高血壓、血壓為 130/80 mmHg 或更高，并且正在接受穩(wěn)定劑量的至少三種降壓藥（包括一種利尿劑）的患者隨機(jī)分配至 Baxdrostat 組（每天一次接受 Baxdrostat[0.5 mg、1 mg 或 2 mg]）或安慰劑組，治療持續(xù) 12 周。主要終點是到第 12 周時收縮壓的變化。

共有 248 名受試者完成了試驗。在 2 mg、1 mg、0.5 mg Baxdrostat 組和安慰劑組中觀察到收縮壓變化分別為 -20.3 mmHg、-17.5 mmHg、-12.1 mmHg 和 -9.4 mmHg 。2 mg 組和安慰劑組之間收縮壓變化的差異為 -11.0 mmHg（95% CI，-16.4 ~- -5.5；P < 0.001），1 mg 組和安慰劑組之間的差異為 -8.1 mmHg（95% CI，-13.5 ~ -2.8；P = 0.003）。

圖片來源：文獻(xiàn)截圖

試驗期間沒有發(fā)生死亡事件、歸因于 Baxdrostat 的嚴(yán)重不良事件以及腎上腺皮質(zhì)功能不全。2 名受試者發(fā)生了與 Baxdrostat 相關(guān)的鉀水平升高（6.0 mmol/L 或更高），停藥和重新啟動藥物后血鉀升高的情況沒有復(fù)發(fā)。

結(jié)論與意義：難治性高血壓患者接受 Baxdrostat 治療后可出現(xiàn)劑量相關(guān)的血壓降低，且不影響皮質(zhì)醇水平。在顯著降低血壓的同時，Baxdrostat 具有良好的耐受性和安全性，試驗期間無死亡及嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

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用于難治性高血壓的靶向腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的新藥包括：非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和反義寡核苷酸或小分子干擾 RNA。

非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如 finerenone 和 esaxerenone，其血漿半衰期比螺內(nèi)酯更長，且對鹽皮質(zhì)激素受體具有特異性，沒有明顯的激素副作用；靶向作用于肝臟中血管緊張素原合成的反義寡核苷酸和 RNA 干擾寡核苷酸尚在研究中；抑制醛固酮合成的新藥例如 Baxdrostat 可能亦可作為難治性高血壓治療的可選藥物。

原文：

Leopold JA, Ingelfinger JR. Aldosterone and Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023, 388(5):464-467. doi: 10.1056/NEJMe2213559.