而 2008 年美國心臟協(xié)會（AHA）的立場聲明則定義為使用至少 3 種降壓藥后血壓仍未控制，或使用至少 4 種降壓藥后血壓才得到控制。

過去幾十年來，美國難治性高血壓的患病率未發(fā)生明顯變化，但服用 3 種以上藥物仍無法控制的高血壓，其患病率幾乎翻了 1 番。

根據(jù) 2005-2008 年全國健康及營養(yǎng)調(diào)查估計，在治療及未治療的高血壓人群中，13% 的患者符合 JNC 7 難治性高血壓的定義，21% 的高血壓患者符合 AHA 難治性高血壓定義。已有研究發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓可增加心血管疾病并與情緒壓力有關(guān)。

難治性高血壓的發(fā)病機制仍不明確，但似乎與多種因素相關(guān)。流行病學(xué)研究顯示，高齡、肥胖、腎功能不全及糖尿病均與難治性高血壓有關(guān)。

難治性高血壓患者通常會出現(xiàn)全身血管阻力升高、血漿容量擴大但心輸出量正常。這種異常血流動力學(xué)模式的機制仍然未知，但有研究發(fā)現(xiàn)，大部分難治性高血壓患者的的循環(huán)醛固酮水平升高、血漿腎素活性受抑制。

本文中，來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的 Wanpen Vongpatanasin 討論了與未控制的高血壓相關(guān)的多種因素，并分析了難治性高血壓的藥物及非藥物干預(yù)措施的有效性。

白大衣高血壓及假性高血壓的評估

1. 白大衣效應(yīng)

在診斷難治性高血壓之前，臨床醫(yī)師必須排除白大衣效應(yīng)及未遵囑服藥導(dǎo)致的血壓升高。接受降壓藥治療期間，家庭自測血壓或 24 小時動態(tài)血壓正常，單憑診室血壓升高而診斷難治性高血壓或可導(dǎo)致臨床醫(yī)生診斷錯誤。

然而，白大衣高血壓患者的預(yù)后差于血壓正常人群。建議對白大衣高血壓患者進行持續(xù)家庭自測血壓或反復(fù)動態(tài)血壓監(jiān)測，因為隨訪 3-6 個月后發(fā)現(xiàn)，有 20%-25% 的患者或許會進展為真正的難治性高血壓（服用至少 3 種藥物后診室血壓及 24 小時血壓仍未控制）。

2. 依從性差

未遵囑服用降壓藥是假性難治性高血壓的另一個原因?；颊叩乃幬镆缽男钥筛鶕?jù)自我報告、藥片數(shù)量及處方填充率監(jiān)測。高估的自我報告依從性較藥盒的電子監(jiān)測（記錄藥盒開啟的日期和時間）高出了 80%。

同樣，藥片數(shù)量監(jiān)測依從性的準確率只占到電子藥盒監(jiān)測的 50%-70%。在使用問卷調(diào)查或藥店處方數(shù)據(jù)的研究中，認為有難治性高血壓患者的藥物治療不依從比例占到了 8%-40%。

當使用更敏感的血清藥物監(jiān)測技術(shù)時，藥物治療不依從的比例占到了 50%-60%。因此，內(nèi)科醫(yī)師在治療難治性高血壓患者時必須高度關(guān)注患者的藥物治療不依從。

在美國，臨床中大多數(shù)降壓藥的血清水平均可通過化驗測出，且化驗費用被大部分健康保險計劃覆蓋。電子藥盒僅限研究機構(gòu)使用，臨床中還未使用。

因此，當患者就診時未帶藥盒或藥店缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，治療藥物血清檢測有可能成為依從性評估的可行選擇。一旦藥物不依從性確定，應(yīng)盡力排除障礙，使患者遵囑服藥?；颊咭缽男圆畹脑蛴薪祲核帲ㄌ貏e是復(fù)方藥）副作用、經(jīng)濟原因或認知障礙。醫(yī)師應(yīng)制定相關(guān)計劃，對患者因人制宜，以提高患者的依從性。

生活方式干預(yù)

1. 限制鈉鹽攝入

建議所有的難治性高血壓患者改善生活方式，以降低血壓。鈉攝入是難治性高血壓的一項主要原因。

但美國人每日攝鈉量遠高于推薦水平，達到 8.5 g/d（中國居民每天的鹽攝入量為人均 10.6 g）。在美國，約有 75% 的鈉攝入來自加工食品或餐館食物。約有 25% 的攝鈉通過添加到食物中獲得。應(yīng)建議患者仔細閱讀食物的營養(yǎng)標簽，這對限鈉和優(yōu)化血壓控制至關(guān)重要。

2. 體力運動

在難治性高血壓患者中，超過 40% 的患者體育鍛煉不足。指南建議高血壓患者每周的大部分時間進行至少 30 分鐘 / 天的有氧運動。

繼發(fā)性高血壓

繼發(fā)性高血壓占所有高血壓的 5%-10%。但許多繼發(fā)性高血壓患者較無并發(fā)癥高血壓患者更容易發(fā)生難治性高血壓。30%-40% 的高血壓及 60%-70% 的難治性高血壓患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停。5%-10% 的高血壓及 7%-20% 的難治性高血壓患者有原發(fā)性醛固酮增多癥。

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1. 原發(fā)性醛固酮增多癥

原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查試驗包括血漿腎素活性測試和血清醛固酮水平?；颊咴诜么蠖鄶?shù)降壓藥時均可進行這兩項檢測，但檢測前須停用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑及直接腎素抑制劑。

但在鹽水負荷試驗確認醛固酮負荷后的水平時，須在停用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素 II 受體阻滯劑 2-3 周后進行，而鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑需要 4-6 周。

試驗時血鉀應(yīng)盡可能維持在 4 mmol/L，因為低鉀可能影響醛固酮的釋放，從而得到假陰性結(jié)果。在試驗期間，患者的降壓方案應(yīng)更換為對腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)影響最小的藥物，如鈣離子通道阻滯劑、肼苯噠嗪和 α 受體阻滯劑。更換藥物期間需對患者密切隨訪，防止降壓藥撤藥后引起血壓急劇升高。

腎素處于被抑制水平且血清醛固酮升高（＞15 ng/dL）的患者則須進一步行鹽水負荷試驗（4 小時內(nèi)靜脈滴入生理鹽水 2 L）或內(nèi)分泌學(xué)會推薦的其它確認試驗。

鹽水負荷試驗后患者的醛固酮水平 ≤ 10ng/dL 則須進一步行腎上腺靜脈采血檢測，對于這部分患者，只進行腎上腺 CT 或 MRI 不能明確鑒別雙側(cè)特發(fā)性增生與單側(cè)醛固酮瘤。雙側(cè)腎上腺醛固酮分泌過多的患者應(yīng)給予螺內(nèi)酯或依普利酮。有研究顯示，單側(cè)瘤患者應(yīng)接受外科單側(cè)腎上腺切除，可治愈 50%—60% 患者的高血壓。

2. 阻塞性睡眠呼吸暫停

不同于原發(fā)性醛固酮增多癥，臨床試驗顯示，使用持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療阻塞性睡眠呼吸暫?？墒闺y治性高血壓患者的血壓輕微下降約 3-5 mmHg，但堅持規(guī)律 CPAP 治療的患者血壓下降了 7-10 mmHg。當出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)時，應(yīng)行激素檢測排除其他內(nèi)分泌形式的高血壓，如嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合征及甲狀腺功能亢進等。某些藥物如避孕藥也與難治性高血壓有關(guān)。

因此，既往處方藥和非處方藥的服用史有可能影響降壓藥的有效性，甚至直接升高血壓。

3. 腎動脈狹窄

腎動脈狹窄引起難治性高血壓的另一大常見原因，占難治性高血壓患者的 2%-24%。盡管已有多款腎動脈支架設(shè)備經(jīng)美國 FDA 批準用于臨床，但腎動脈的再血管化治療對難治性高血壓仍充滿爭議。

這些試驗納入的患者均為動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄的患者，因此支架治療仍是腎動脈纖維肌性發(fā)育不良相關(guān)高血壓患者的治療選擇。

難治性高血壓的起始治療

服用 3 種藥物后血壓仍未控制的高血壓患者的藥物治療應(yīng)開始使用利尿劑。一項包含 3550 例難治性高血壓患者的前瞻性觀察研究顯示，利尿劑可改善患者 1 年的血壓控制。

氯噻酮作為一種噻嗪類利尿劑，其藥效至少是氫氯噻嗪的兩倍，在降低黑人患者心力衰竭和中風(fēng)風(fēng)險方面較賴諾普利更有效。因此，氯噻酮可以考慮作為難治性高血壓患者的起始治療藥物。

基于一項發(fā)現(xiàn)吲達帕胺（噻嗪類利尿劑）降壓效應(yīng)更強的 Meta 分析，2011 年英國 NICE 共識聲明對吲達帕胺的推薦超過氫氯噻嗪。相反的是，2008 年 AHA 的立場聲明將氯噻酮作為唯一推薦的利尿劑，而來自 JNC8 的 2014 報告則未指定任一種首選的噻嗪類利尿劑作為降壓治療。需指出的是，JNC8 的 2014 報告并未特別指出難治性高血壓的治療。

1. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑

在優(yōu)化利尿劑的使用后，難治性高血壓患者應(yīng)聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑。在降低高心血管風(fēng)險患者心血管事件方面，這兩種藥物的聯(lián)合優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及噻嗪類利尿劑的聯(lián)合。

因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑的聯(lián)合可作為難治性高血壓起始治療的合理替代方案。

2. 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和 α 受體阻滯劑

關(guān)于難治性高血壓四線藥物治療的研究尚未無大范圍探討。

依普利酮是一種選擇性更強的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，沒有螺內(nèi)酯抗雄激素的副作用，其作為四線藥物（50 mg，每日兩次）可使 24 小時動態(tài)收縮壓下降 10 mmHg。螺內(nèi)酯和依普利酮的降壓作用甚至在正常的血清醛固酮水平內(nèi)也可發(fā)揮。

α 受體阻滯劑主要作為螺內(nèi)酯的替代藥物，特別對接受原性醛固酮增多癥篩查試驗的患者，因為血清醛固酮水平不受 α 腎上腺素能受體的影響。

與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑不同。聯(lián)合血管緊張素 II 受體阻滯劑至最大劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后，難治性高血壓患者的血壓只出現(xiàn)輕度下降。

同樣，對聯(lián)用血管緊張素 II 受體阻滯劑和利尿劑后血壓未達標的患者，加用直接腎素抑制劑阿利吉侖對血壓無明顯作用。此外，近期一項對糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖聯(lián)合血管緊張素 II 受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可增加高鉀血癥、腎功能不全和非致命性卒中的風(fēng)險。

β受體阻滯劑應(yīng)作為五線用藥，除非出現(xiàn)充血性心力衰竭或既往心肌梗死病史等強制性適應(yīng)癥。大型臨床試驗發(fā)現(xiàn)，β 受體阻滯劑聯(lián)用噻嗪類利尿劑的心血管保護作用弱于鈣通道阻滯劑聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素 II 受體阻滯劑聯(lián)合噻嗪類利尿劑。

難治性高血壓的診治流程圖如下：

難治性高血壓的設(shè)備治療

交感神經(jīng)系統(tǒng)在原發(fā)性高血壓和多種繼發(fā)性高血壓的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，而治療難治性高血壓的設(shè)備則著眼于交感神經(jīng)系統(tǒng)，但這些設(shè)備的成功率并不一致。

經(jīng)導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)消融是難治性高血壓的另一個治療策略。這種技術(shù)使用射頻能量消融腎動脈外膜的交感神經(jīng)。

盡管早期的單純試驗發(fā)現(xiàn)這項技術(shù)得到的結(jié)果前景廣闊，但隨后的隨機、假手術(shù)對照試驗（SIMPLICITY-HTN3）卻發(fā)現(xiàn)這種技術(shù)對診室血壓和 24 小時動態(tài)血壓的影響甚微。腎交感神經(jīng)消融對難治性高血壓患者是否有益仍不明確。

結(jié)語

難治性高血壓的治療，特別是對服用 5 種或 5 種以上藥物患者的治療仍然充滿挑戰(zhàn)。增加降壓藥的選擇不應(yīng)僅僅基于藥物的有效性，還要考慮到相應(yīng)費用的增加、藥物副作用和潛在的心血管益處。

在服用 3 種或 3 種以上降壓藥后仍未控制的高血壓患者中，50% 患者的藥物劑量未達到最佳標準，在美國只有 5% 以下的患者給予鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。因此，在廣泛篩查繼發(fā)性高血壓之前應(yīng)優(yōu)化降壓藥處方。