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【重磅發(fā)布】原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2022)

 思思120 2023-03-06 發(fā)布于廣西

本期重點:

指南發(fā)布

指 南

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2022)

中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會













































中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志

2022年11月 第15卷 第6期
P573~P611

· 通信作者:

章振林,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院 骨質(zhì)疏松和骨病科

E-mail:zhangzl@sjtu.edu.cn

     概述

定義和分類

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是一種以骨量低下,骨組織微結(jié)構(gòu)損壞,導(dǎo)致骨脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的全身性骨?。?]。2001年美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)將其定義為骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險增加為特征的骨骼疾?。?]。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡,但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。依據(jù)病因,骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(青少年型)。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5~10年內(nèi);老年骨質(zhì)疏松癥一般指70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松;特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在青少年,病因尚未明[3-4]。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由影響骨代謝的疾病或藥物或其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松。本指南主要針對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

流行病學(xué)

隨著我國人口老齡化加劇,骨質(zhì)疏松癥患病率快速攀升,已成為重要的公共健康問題。第七次全國人口普查顯示:我國60歲以上人口為2.64億(約占總?cè)丝诘?8.7%),65歲以上人口超過1.9億(約占總?cè)丝诘?3.5%)[5],是全球老年人口最多的國家。全國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查顯示:50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%,其中女性為32.1%,男性為6.9%;60歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為32%,其中女性為51.6%,男性為10.7%[6-7]。根據(jù)以上流行病學(xué)資料估算,目前我國骨質(zhì)疏松癥患病人數(shù)約為9千萬[6],其中女性約7千萬。

骨質(zhì)疏松性骨折(或稱脆性骨折)是指受到輕微創(chuàng)傷(相當(dāng)于從站立高度或更低的高度跌倒)即發(fā)生的骨折,是骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果。骨質(zhì)疏松性骨折的常見部位包括椎體、前臂遠(yuǎn)端、髖部、肱骨近端和骨盆等[8],其中椎體骨折最為常見。上世紀(jì)90年代北京地區(qū)基于影像學(xué)的椎體骨折流行病學(xué)調(diào)查顯示,50歲以上女性椎體骨折患病率約為15%,且患病率隨增齡而漸增,80歲以上女性椎體骨折患病率可高達(dá)36.6%[9]。2013年北京椎體骨折研究表明,北京地區(qū)絕經(jīng)后婦女椎體骨折的患病率與上世紀(jì)90年代相似,椎體骨折的患病率呈穩(wěn)定趨勢[10-11]。近期上海社區(qū)人群椎體骨折篩查研究表明,60歲以上人群椎體骨折患病率:男女兩性相當(dāng),其中男性為17%,女性17.3%[12]。全國隨機(jī)抽樣研究表明,我國40歲以上人群椎體骨折的患病率男性為10.5%,女性為9.5%[7]。上海和全國的數(shù)據(jù)均提示中老年男性椎體骨折的患病率與女性相當(dāng),椎體骨折的防治在男女兩性同等重要。髖部骨折是最嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松性骨折,近年來我國髖部骨折發(fā)生率呈顯著上升趨勢。1990—1992年,50歲以上髖部骨折發(fā)生率男性為80/10萬,女性為83/10萬;2002—2006年,髖部骨折發(fā)生率增長為男性129/10萬和女性229/10萬,分別增加了1.61倍和2.76倍[13]。唐山和安徽等地區(qū)的縱向研究也表明髖部骨折的發(fā)生率呈上升趨勢[14-15]。近期源自城鎮(zhèn)職工和居民醫(yī)保大數(shù)據(jù)分析表明,2016年我國55歲以上髖部骨折的發(fā)生率男性為99/10萬,女性為177/10萬;髖部骨折總數(shù)由2012年的16 587例增加到2016年的66 575例[16]。整體而言,隨著我國人口老齡化的加重,骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率仍處于急速增長期。

骨質(zhì)疏松性骨折的危害巨大,是老年患者致殘和致死的主要原因之一。發(fā)生髖部骨折后1年內(nèi),20%患者可能死于各種并發(fā)癥;約50%患者致殘,生活質(zhì)量明顯下降[17-18]。而且,骨質(zhì)疏松癥及骨折的醫(yī)療和護(hù)理,還會造成沉重的家庭和社會負(fù)擔(dān)。預(yù)計至2035年,我國用于主要骨質(zhì)疏松性骨折(腕部、椎體和髖部)的醫(yī)療費(fèi)用將達(dá)1 320億元;而至2050年,該部分醫(yī)療支出將攀升至1 630億元。

盡管我國骨質(zhì)疏松癥的患病率高,危害極大,但公眾對骨質(zhì)疏松癥的知曉率及診斷率仍然很低,分別僅為7.4%和6.4%;甚至在脆性骨折發(fā)生后,骨質(zhì)疏松癥的治療率也僅為30%。因此,我國骨質(zhì)疏松癥的防治面臨患病率高,但知曉率、診斷率、治療率低(“一高三低”)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[6-7];同時,我國骨質(zhì)疏松癥診療水平在地區(qū)間和城鄉(xiāng)間尚存在明顯差異[6]。

骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制

骨骼需有足夠的剛度和韌性以維持其強(qiáng)度,承載外力,避免骨折。為此,要求骨骼具備完整的層級結(jié)構(gòu),包括Ⅰ型膠原的三股螺旋結(jié)構(gòu)、非膠原蛋白及沉積于其中的羥基磷灰石。骨骼的完整性由不斷重復(fù)、時空偶聯(lián)的骨吸收和骨形成過程維持,此過程稱為“骨重建”。骨重建由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞等組成的骨骼基本多細(xì)胞單位(basic multicellular unit, BMU)實施。成年前骨骼不斷構(gòu)建、塑形和重建,骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加,并達(dá)到骨峰值;成年期骨重建平衡,維持骨量;此后隨年齡增加,骨形成與骨吸收呈負(fù)平衡,骨重建失衡造成骨丟失。

力學(xué)刺激和負(fù)重有利于維持骨重建,修復(fù)骨骼微損傷,避免微損傷累積和骨折。分布于哈弗斯管周圍的骨細(xì)胞(占骨骼細(xì)胞的90%~95%)可感受骨骼的微損傷和力學(xué)刺激,并直接與鄰近骨細(xì)胞,或通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌的方式與其他骨細(xì)胞聯(lián)系[19]。當(dāng)力學(xué)刺激變化或微損傷貫通板層骨或微管系統(tǒng),會通過影響骨細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體遷移和分化。破骨細(xì)胞占骨骼細(xì)胞的1%~2%,由單核巨噬細(xì)胞前體分化形成,主司骨吸收。破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟包括成骨細(xì)胞產(chǎn)生的核因子-κB活化體受體配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的核因子-κB活化體受體(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)結(jié)合,激活NF-κB信號通路,促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。破骨細(xì)胞的增殖和分化也有賴于成骨細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macro-phage colony-stimulating factor, M-CSF)與破骨細(xì)胞上的受體相結(jié)合。成骨細(xì)胞分泌的護(hù)骨素(osteoprotegerin,OPG)與RANK競爭性結(jié)合RANKL,抑制破骨細(xì)胞的生成[20]。骨吸收后,成骨細(xì)胞的前體細(xì)胞能感知轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)的梯度變化而被募集。成骨細(xì)胞由間充質(zhì)干細(xì)胞分化而成,主司骨形成,并可隨骨基質(zhì)的礦化而成為包埋于骨組織中的骨細(xì)胞或停留在骨表面的骨襯細(xì)胞。成骨細(xì)胞分泌富含蛋白質(zhì)的骨基質(zhì),包括Ⅰ型膠原和一些非膠原的蛋白質(zhì)(如骨鈣素)等;再經(jīng)過數(shù)周至數(shù)月,羥基磷灰石沉積于骨基質(zhì)上完成礦化[21]。

雌激素缺乏是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最重要的發(fā)病機(jī)制之一[22]。雌激素水平降低會減弱對破骨細(xì)胞的抑制作用,破骨細(xì)胞的數(shù)量增加、凋亡減少、壽命延長,導(dǎo)致骨吸收功能增強(qiáng)。盡管成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成亦有增加,但不足以代償過度骨吸收,骨重建活躍和失衡致使小梁骨變細(xì)或斷裂,皮質(zhì)骨孔隙度增加,導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降。雌激素減少能降低骨骼對力學(xué)刺激的敏感性,使骨骼呈現(xiàn)類似于廢用性骨丟失的病理變化。

老年性骨質(zhì)疏松癥一方面由于增齡造成骨重建失衡,骨吸收/骨形成比值升高,導(dǎo)致進(jìn)行性骨丟失;另一方面,增齡和雌激素缺乏使免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化,處于促炎癥狀態(tài)。炎癥介質(zhì),如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-7、IL-17及前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)均能誘導(dǎo)M-CSF和RANKL的表達(dá),刺激破骨細(xì)胞,造成骨量減少。雌激素和雄激素在體內(nèi)具有對抗氧化應(yīng)激的作用,老年男性性激素結(jié)合球蛋白持續(xù)增加,使睪酮和雌二醇的生物利用度下降,體內(nèi)的活性氧類堆積,促使間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡,使骨形成減少。老年人常見維生素D缺乏及慢性負(fù)鈣平衡,導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。年齡相關(guān)的腎上腺源性雄激素生成減少、生長激素(growth hormone, GH)-胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor, IGF)軸功能下降、肌少癥和體力活動減少造成骨骼負(fù)荷減少,也會使骨吸收增加。此外,隨增齡和生活方式相關(guān)疾病引起的氧化應(yīng)激及糖基化增加,使骨基質(zhì)中的膠原分子發(fā)生非酶促交聯(lián),導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低[21-22]。

近年,國內(nèi)外對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的研究取得了很多新進(jìn)展。細(xì)胞衰老被認(rèn)為是獨立于雌激素不足導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要機(jī)制[23-30]。腸道菌群和骨免疫紊亂也參與骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制[31-34]。而骨血管生成-骨吸收-骨形成偶聯(lián)的三元調(diào)控理論的提出,也豐富了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制[35]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白9(bone morphogenetic protein 9,BMP9)[36]、成骨細(xì)胞能量代謝[37-39]以及鐵穩(wěn)態(tài)在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展過程中均發(fā)揮了作用[40-42]。

骨質(zhì)疏松癥是復(fù)雜疾病,是遺傳和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果(圖1)。遺傳因素主要影響骨骼大小、骨量、骨微結(jié)構(gòu)和力學(xué)特性等。人類個體間骨量的差異約50%~80%由遺傳因素決定[43]。利用全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study,GWAS)已鑒定出了近600個基因座位與骨密度、骨質(zhì)疏松癥和骨折相關(guān)[44],大約可以解釋人類20%的骨密度差異[45]。通過GWAS發(fā)現(xiàn)的具有已知功能的易感基因,主要分布在四條骨代謝生物學(xué)通路上:WNT信號通路(LRP5、SOST、WNT10B、WNT16、SFRP1、FOXC2、LRP4、GPR177和CTNNB1)、RANK信號通路(RANKL,RANK和OPG)、維生素D信號通路(VDR和DBP)和雌激素信號通路(ESR1、ESR2和CYP19A1)[46-49]。GWAS新發(fā)現(xiàn)的眾多易感基因有望揭示骨代謝的新生物學(xué)通路。

圖片

圖1原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

TNF-α:腫瘤壞死因子α;IL:白介素;PGE2:前列腺素E2;M-CSF:巨噬細(xì)胞集落刺激因子;RANKL:核因子-κB活化體受體配體;GH:生長激素;IGF:胰島素樣生長因子;PTH:甲狀旁腺素;OPG:護(hù)骨素

骨質(zhì)疏松癥危險因素及風(fēng)險評估

骨質(zhì)疏松癥危險因素

骨質(zhì)疏松癥的危險因素是指影響骨骼健康,造成骨量減低、骨微結(jié)構(gòu)破壞,最終造成骨強(qiáng)度下降的相關(guān)因素。骨質(zhì)疏松癥危險因素分為不可控因素和可控因素。 

1.不可控因素

包括種族、增齡、女性絕經(jīng)、脆性骨折家族史等。

2.可控因素

(1)不健康生活方式:體力活動少、陽光照射不足、吸煙、過量飲酒、鈣和/或維生素D缺乏、過量飲用含咖啡因的飲料、營養(yǎng)失衡、蛋白質(zhì)攝入過多或不足、高鈉飲食、體重過低等。

(2)影響骨代謝的疾?。喊ㄐ韵俟δ軠p退癥、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、胃腸道疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉疾病、慢性肝腎及心肺疾病等。

(3)影響骨代謝的藥物:包括糖皮質(zhì)激素、質(zhì)子泵抑制劑、抗癲癇藥物、芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素類似物、抗病毒藥物、噻唑烷二酮類藥物和過量甲狀腺激素等。

骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險評估工具

目前較為公認(rèn)的疾病風(fēng)險初篩工具包括國際骨質(zhì)疏松基金會(International Osteoporosis Foundation,IOF)骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險一分鐘測試題[50]和亞洲人骨質(zhì)疏松癥自我篩查工具(osteoporosis self-assessment tool for Asians,OSTA)[51]。

1.IOF骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險一分鐘測試題

該測試題簡單快速,易于操作,但僅能作為初步篩查疾病風(fēng)險,不能用于骨質(zhì)疏松癥診斷,具體測試題見附件表S1。

2.亞洲人骨質(zhì)疏松癥自我篩查工具(OSTA)[51] 

計算方法是:指數(shù)=[體重(kg)-年齡(歲)]×0.2,結(jié)果評定見附件表S2。也可以通過簡圖(附件圖S1)根據(jù)年齡和體重進(jìn)行快速初步風(fēng)險評估。

OSTA主要根據(jù)年齡和體重篩查骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。但需要指出,OSTA所選用的指標(biāo)過少,其特異性不高,需結(jié)合其他危險因素進(jìn)行判斷,且僅適用于絕經(jīng)后婦女。

骨質(zhì)疏松性骨折危險因素及風(fēng)險評估

1.骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素

(1)低骨密度:絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,依據(jù)測量部位不同,骨密度每降低一個標(biāo)準(zhǔn)差,骨折風(fēng)險增加1.5~2.0倍[52]。薈萃分析結(jié)果顯示低骨密度可以解釋約70%左右的骨折風(fēng)險[53]。

(2)既往脆性骨折史:既往脆性骨折史可預(yù)示今后發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險[54-55],既往骨折發(fā)生次數(shù)越多,后續(xù)發(fā)生骨折的風(fēng)險越大[56-57]。特別是患者在初次骨折后1~2年內(nèi),發(fā)生再骨折的風(fēng)險顯著升高,因此骨折發(fā)生后1~2年內(nèi)再骨折風(fēng)險被稱作“迫在眉睫的骨折風(fēng)險”(imminent fracture risk)[58],近期骨折患者較對照人群,其再骨折風(fēng)險增加1.7~4.3倍[56, 59-61]。隨后骨折風(fēng)險逐漸下降,趨于平緩,但始終高于既往無骨折人群[59,62]。

(3)跌倒及其危險因素:跌倒是骨折的獨立危險因素[63-64]。我國不同地區(qū)老年人的跌倒發(fā)生率約為10.7%~20.6%[65-66]。老年人跌倒后骨折發(fā)生率約為1/3[67]。跌倒的危險因素包括環(huán)境因素和自身因素等[68-69]。環(huán)境因素包括光線昏暗、路面濕滑、地面障礙物、地毯松動、衛(wèi)生間未安裝扶手等。自身因素包括增齡、視覺異常、感覺遲鈍、缺乏運(yùn)動、平衡能力差、步態(tài)異常、既往跌倒史、維生素D缺乏或不足、營養(yǎng)不良、肌少癥、神經(jīng)肌肉疾病、心臟疾病、體位性低血壓、抑郁癥、精神和認(rèn)知疾患,以及使用某些藥物(如安眠藥、抗癲癇藥和治療精神疾病藥物)等。

(4)其他:除上述危險因素外,所有可引起骨質(zhì)疏松癥的危險因素均為骨折危險因素。此外,糖皮質(zhì)激素、過量飲酒[70]等是獨立于骨密度外預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的因素。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示,40歲以上人群中,低股骨頸骨密度、超重、飲酒、長程使用糖皮質(zhì)激素(>3個月)、從坐位到站立費(fèi)時長均是骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素;而高齡、體力活動少、握力低、腰痛和Sharpened Romberg測試陽性也是椎體骨折的危險因素[71-72]。 

2.骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險評估

     FRAX是世界衛(wèi)生組織(World Health Organiza-tion,WHO)推薦的用于評估患者未來10年髖部及主要骨質(zhì)疏松性骨折(椎體、前臂、髖部或肱骨近端)概率的骨折風(fēng)險預(yù)測工具[73-75]。該工具的計算參數(shù)主要包括臨床危險因素和/或股骨頸骨密度[66](附件表S3)。

(1)FRAX評估的適應(yīng)人群和流程:具有一個或多個骨質(zhì)疏松性骨折臨床危險因素且未發(fā)生骨折的骨量減少患者,可通過FRAX計算未來10年發(fā)生髖部骨折及主要骨質(zhì)疏松性骨折的概率。當(dāng)FRAX評估閾值為骨折高風(fēng)險患者,建議給予治療[76]。對于骨密度未知患者,可先采用FRAX進(jìn)行風(fēng)險評估,評估為中高風(fēng)險患者,推薦行骨密度檢測,并將股骨頸骨密度值代入FRAX軟件重新計算未來骨折風(fēng)險,再據(jù)此判斷是否進(jìn)行治療干預(yù)[76]。

(2)依據(jù)FRAX的治療閾值:目前國際上主要有三種確定FRAX干預(yù)閾值的方式,包括固定閾值法[77]、年齡段特定干預(yù)閾值[76]及年齡段特定閾值(<70歲)與固定閾值法(≥70歲)相結(jié)合的混合閾值法[78]。國內(nèi)學(xué)者提出固定閾值法可能更適用于我國絕經(jīng)后女性[79],并認(rèn)為主要骨質(zhì)疏松性骨折概率為7%,可能是我國絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者有成本效益的干預(yù)閾值[80]。鑒于國內(nèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)的欠缺,在獲得更多的循證依據(jù)前,本指南依然建議采用國際通用的閾值,即FRAX預(yù)測的髖部骨折概率≥3%或任何主要骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20%,為骨質(zhì)疏松性骨折高危患者,建議給予藥物治療。

(3)FRAX的局限性:由于針對我國骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率及其影響因素的大樣本流行病學(xué)研究較少,研究提示目前FRAX預(yù)測結(jié)果可能低估了國人的骨折風(fēng)險[81]。同時,F(xiàn)RAX用于計算骨折風(fēng)險的危險因素并不完善,如跌倒、糖尿病等重要因素未納入其中;此外,沒有涉及糖皮質(zhì)激素的用量及療程,也沒有納入可導(dǎo)致骨量丟失的多種其他藥物;FRAX沒有考慮危險因素與骨折風(fēng)險之間的“量效關(guān)系”,包括既往骨折數(shù)目、既往骨折發(fā)生時間等。因此,F(xiàn)RAX有待完善,并期待建立中國人群的骨折預(yù)測工具。

骨質(zhì)疏松癥臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、實驗室檢查及診斷

骨質(zhì)疏松癥臨床表現(xiàn)

 多數(shù)骨質(zhì)疏松癥患者沒有明顯的臨床癥狀,隨著骨量丟失、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨骼力學(xué)性能下降及微骨折的出現(xiàn)等,患者可出現(xiàn)腰背疼痛,嚴(yán)重者出現(xiàn)脊柱變形,甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折等嚴(yán)重后果。 

1.疼痛

可表現(xiàn)為腰背疼痛或全身骨痛,夜間或負(fù)重活動時加重,可伴有肌肉痙攣、活動受限等。

2.脊柱變形

嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者,因椎體壓縮性骨折,可出現(xiàn)身高變矮或脊柱駝背畸形等,導(dǎo)致脊髓神經(jīng)受壓,或影響心肺功能及腹部臟器功能異常,出現(xiàn)便秘、腹痛、腹脹、食欲減退等不適 

3.骨折

骨質(zhì)疏松性骨折屬于脆性骨折,通常指在日常生活中或受到輕微外力時發(fā)生的骨折。骨折發(fā)生的常見部位為椎體(胸、腰椎)、髖部(股骨近端)、前臂遠(yuǎn)端和肱骨近端等。骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生后,再骨折的風(fēng)險顯著增高。

4.對心理狀態(tài)及生活質(zhì)量的影響

患者可出現(xiàn)焦慮、抑郁、恐懼、自信心喪失及自主生活能力下降等。

骨質(zhì)疏松癥影像學(xué)和實驗室檢查

1.影像學(xué)檢查  

(1)X線平片:X線平片可顯示骨小梁稀疏,但受主觀因素影響較大,并且骨量丟失達(dá)30%以上才在X線平片上有陽性發(fā)現(xiàn),因此骨量丟失早期,難以檢出。 

X線平片是檢出脆性骨折,特別是胸、腰椎壓縮性骨折的首選方法,常規(guī)胸、腰椎X線側(cè)位攝片的范圍應(yīng)分別包括胸4至腰1和胸12至腰5椎體?;谛亍⒀祩?cè)位X線影像,目前采用Genant目視半定量判定方法[82](圖2),椎體壓縮性骨折的程度可以分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度或稱輕、中、重度。該判定方法是依據(jù)壓縮椎體最明顯處的上下高度與同一椎體后高之比;若全椎體壓縮,則壓縮最明顯處的上下高度與其鄰近上一椎體后高之比。椎體壓縮性骨折的輕、中、重度判定標(biāo)準(zhǔn)分別為椎體壓縮20%~25%、25%~40%和40%以上。對于椎體骨折程度的精確評估期待人工智能輔助診斷系統(tǒng)的臨床應(yīng)用。

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圖2Genant目視半定量判定椎體骨折方法

      建議患者存在以下情況時(表1),行胸、腰椎側(cè)位X線影像或雙能X線吸收檢測法 (dual energy X-ray absorptiometry,DXA)側(cè)位椎體骨折評估(vertebral fracture assessment, VFA),以了解是否存在椎體骨折。DXA進(jìn)行胸、腰椎側(cè)位椎體成像和脊椎CT側(cè)位重建影像椎體壓縮骨折的判定也可參照上述標(biāo)準(zhǔn)。

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      (2)CT和MRI:CT和MRI可更為敏感地顯示細(xì)微骨折,且MRI顯示骨髓早期改變和骨髓水腫更具優(yōu)勢。CT和MRI對于骨質(zhì)疏松癥與骨腫瘤等多種其他骨骼疾病的鑒別診斷具有重要價值。

(3)核醫(yī)學(xué)檢查:放射性核素顯像在鑒別繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和其他骨骼疾病中具有一定優(yōu)勢,甲狀旁腺功能亢進(jìn)、畸形性骨炎、骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良、骨軟化癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移等疾病的骨顯像具有特征性的改變。PET-CT和PET-MRI對骨質(zhì)疏松癥鑒別診斷,尤其是排查腫瘤相關(guān)骨病,具有一定的應(yīng)用價值。

2.骨密度及骨測量

骨密度是指單位面積(面積密度,g/cm2) 或單位體積(體積密度,g/cm3)所含的骨量。骨密度測量技術(shù)是對被測人體骨礦含量、骨密度和體質(zhì)成份進(jìn)行無創(chuàng)性定量分析的方法。常用的骨密度測量方法有DXA、定量計算機(jī)斷層照相術(shù)(quantitative computed tomography, QCT)、外周雙能X線吸收儀( peripheral dual energy X-ray absorptiometry,pDXA)、單能X線骨密度(single X-ray absorptiometry,SXA)、外周定量CT(peripheral quantitative computed tomography,pQCT)和定量超聲(quantitative ultrasound, QUS) 等。目前國內(nèi)、外公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于DXA測量的結(jié)果,我國已經(jīng)將骨密度檢測項目納入40歲以上人群常規(guī)體檢內(nèi)容[83]。

(1)DXA檢測骨密度:DXA骨密度檢測是臨床和科研最常用的骨密度測量方法,可用于骨質(zhì)疏松癥的診斷、骨折風(fēng)險性預(yù)測和藥物療效評估,也是流行病學(xué)研究常用的骨量評估方法。其主要測量部位是中軸骨,包括:腰椎和股骨近端,如果腰椎或股骨近端無法行骨密度檢測,或?qū)τ诨加屑谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)癥或接受雄激素剝奪治療前列腺癌等患者,可以取非優(yōu)勢側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處作為測量部位[83-84]。DXA正位腰椎測量感興趣區(qū)包括腰椎1-4及其后方的附件結(jié)構(gòu),故其測量結(jié)果受腰椎的退行性改變(如椎體和椎小關(guān)節(jié)的骨質(zhì)增生硬化等)和腹主動脈鈣化等影響。DXA股骨近端測量感興趣區(qū)分別為股骨頸、大粗隆、全髖部和Wards三角區(qū)的骨密度,其中用于骨質(zhì)疏松癥診斷感興趣區(qū)是股骨頸和全髖部。DXA診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該采用中國人群的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計算。同時,建議對不同品牌DXA儀器檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行換算,獲得標(biāo)準(zhǔn)化骨密度和T值等[85]。DXA測量結(jié)果的判斷,詳見骨質(zhì)疏松癥診斷部分。

(2)定量CT:QCT是在CT設(shè)備上,應(yīng)用已知密度體模(phantom)和相應(yīng)測量分析軟件檢測骨密度的方法。該方法可分別測量松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的體積密度,可敏感反映骨質(zhì)疏松癥早期松質(zhì)骨的丟失狀況。QCT通常測量腰椎和/或股骨近端的松質(zhì)骨骨密度。QCT測量多數(shù)在臨床CT數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行分析,與臨床CT掃描結(jié)合使用。對于肥胖、脊柱退變或腹主動脈鈣化等患者,QCT檢測骨密度更為準(zhǔn)確,但國際上尚未建立統(tǒng)一的QCT診斷標(biāo)準(zhǔn)。QCT用于骨質(zhì)疏松癥藥物療效的評估以及預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險等,尚需進(jìn)一步研究。

美國放射學(xué)會(American College of Radiology,ACR)提出,椎體QCT骨密度低于80 mg/cm3、介于80~120 mg/cm3和高于120 mg/cm3分別相當(dāng)于WHO推薦骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)中的骨質(zhì)疏松、骨量減少和骨量正常。我國學(xué)者對QCT進(jìn)行了積極探索,建立了國人QCT正常參考數(shù)據(jù)庫,并認(rèn)為上述ACR標(biāo)準(zhǔn)適用于中國人群骨質(zhì)疏松癥的診斷[86]。在目前情況下,對需要行QCT測量的受檢者,其檢測結(jié)果可參照ACR建議或相關(guān)國內(nèi)、外研究[87-88]進(jìn)行評估。

(3)外周骨密度測量:包括pQCT、pDXA、SXA及放射吸收法(RA)等采用X線進(jìn)行骨密度測量的方法。測量部位主要是橈骨遠(yuǎn)端、跟骨、指骨和脛骨遠(yuǎn)端等,主要反映的是皮質(zhì)骨骨密度。pQCT還可用于評價骨微結(jié)構(gòu)。目前外周骨密度測量尚不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷,僅用于骨質(zhì)疏松風(fēng)險人群的篩查和骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險評估。

(4)定量超聲:QUS測量的主要是感興趣區(qū)(包括軟組織、骨組織、骨髓組織)結(jié)構(gòu)對聲波的反射和吸收所造成超聲信號的衰減結(jié)果,通常測量部位為跟骨。檢測設(shè)備具有便攜性,且無輻射,可用于骨質(zhì)疏松風(fēng)險人群的篩查和骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險評估,但不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷和藥物療效評估。對于QUS篩查出的高危人群,建議進(jìn)一步行DXA測量骨密度。

 (5)骨小梁分?jǐn)?shù):骨小梁分?jǐn)?shù)(trabecular bone score, TBS)是DXA衍生的一個新指標(biāo),為一種基于DXA圖像的灰階結(jié)構(gòu)指數(shù),使用TBS軟件對DXA腰椎圖像進(jìn)行測量,與骨密度的數(shù)據(jù)采集過程一致。骨密度與TBS的區(qū)別在于,前者的算法使用灰階值,而后者的算法反映灰階之間的差異。因此,TBS作為骨密度的有益補(bǔ)充,提供骨密度以外的信息[89-90],可用于評估骨骼微觀結(jié)構(gòu)。TBS可結(jié)合骨密度或其他臨床風(fēng)險因素,用于評估骨折風(fēng)險,也可作為FRAX的校正因素,提高其預(yù)測骨折風(fēng)險的能力[91-92],但不建議將TBS用于治療藥物的推薦以及對骨吸收抑制劑療效的監(jiān)測指標(biāo)[91]。由于TBS最近才引進(jìn)我國,臨床研究數(shù)據(jù)很少,其臨床應(yīng)用價值尚需驗證。

3.骨質(zhì)疏松癥實驗室檢查

(1)一般檢查項目:血常規(guī)、尿常規(guī)、血沉、肝和腎功能,血鈣、血磷、血堿性磷酸酶、25羥維生素D(25-hydroxyvitamin D,25OHD)和甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)水平,以及尿鈣、尿磷和尿肌酐等。

(2)骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物:骨轉(zhuǎn)換過程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物或酶類,稱為骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物(bone turnover markers,BTMs)。BTMs分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物,前者反映成骨細(xì)胞活性及骨形成狀態(tài),后者反映破骨細(xì)胞活性及骨吸收水平(表2)。

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BTMs不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷,但在多種骨骼疾病的鑒別診斷、判斷骨轉(zhuǎn)換類型、骨折風(fēng)險預(yù)測、監(jiān)測治療依從性及藥物療效評估等多個方面發(fā)揮重要作用[93],原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平通常正?;蜉p度升高。如果BTMs水平顯著升高,需排除高轉(zhuǎn)換型繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或其他代謝性骨病的可能性,如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、畸形性骨炎及惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等。在上述標(biāo)志物中,推薦血清Ⅰ型原膠原氨基端前肽(procollagen type Ⅰ N-prepeptide, P1NP)和血清Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(C-terminal telopeptide of type 1 collagen, CTX)分別為反映骨形成和骨吸收敏感性較高的標(biāo)志物。中國人群不同年齡段的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)正常參考范圍見附件表S4[93-97]。

骨質(zhì)疏松癥診斷

骨質(zhì)疏松癥的診斷基于詳細(xì)的病史采集、體格檢查、骨折風(fēng)險評價、骨密度測量,以及影像學(xué)和實驗室檢查。骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于DXA骨密度和/或脆性骨折。

1.基于骨密度的診斷

DXA骨密度是目前通用的骨質(zhì)疏松癥診斷依據(jù)。對于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性,建議參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表3)。DXA測量的骨密度通常需要轉(zhuǎn)換為T-值(T-score)用于診斷,T-值=(骨密度的實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差。推薦使用骨密度DXA測量的中軸骨(腰椎1-4、股骨頸或全髖部)骨密度或橈骨遠(yuǎn)端1/3骨密度的T-值≤-2.5為骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

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對于兒童、絕經(jīng)前女性和50歲以下男性,其骨密度水平的判斷建議用同種族的Z-值表示。Z-值=(骨密度測定值-同種族同性別同齡人骨密度均值)/同種族同性別同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差。將Z-值≤-2.0視為“低于同年齡段預(yù)期范圍”或低骨量。 

2.基于脆性骨折的診斷 

髖部或椎體脆性骨折,不依賴于骨密度測定,臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥;肱骨近端、骨盆或前臂遠(yuǎn)端的脆性骨折,且骨密度測定顯示骨量減少(-2.5<T-值<-1.0),就可診斷骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)見表4。

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骨質(zhì)疏松癥鑒別診斷 

骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷

骨質(zhì)疏松癥可由多種病因所致。在診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥之前,一定要重視和排除其他影響骨代謝的因素,以免發(fā)生漏診或誤診。需詳細(xì)了解病史,評估可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的各種病因、危險因素及藥物,特別強(qiáng)調(diào)部分導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的疾病可能缺少特異的癥狀和體征,有賴于進(jìn)一步輔助檢查。需要鑒別的病因主要包括:影響骨代謝的內(nèi)分泌疾?。谞钆韵偌膊?、性腺、腎上腺、甲狀腺疾病等)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病、影響鈣和維生素D吸收和代謝的消化道和腎臟疾病、神經(jīng)肌肉疾病、多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病、多種先天和獲得性骨代謝異常疾病以及長期服用糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝藥物等(表5)。

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基本檢查項目

 對已診斷和臨床懷疑骨質(zhì)疏松的患者應(yīng)做以下幾項基本檢查,以助診斷和鑒別診斷,骨質(zhì)疏松癥診療流程見圖3。

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圖3骨質(zhì)疏松癥診療流程

1.基本實驗室檢查

血尿常規(guī),血沉、肝和腎功能,血鈣、磷、堿性磷酸酶、25OHD、PTH、BTMs、血清蛋白電泳;尿鈣、磷和尿肌酐等。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者通常血鈣、磷和堿性磷酸酶值在正常范圍,BTMs水平也僅有輕度升高。如以上指標(biāo)異常,需要進(jìn)一步檢查,或轉(zhuǎn)至相關(guān)??谱鲞M(jìn)一步鑒別診斷。

2.骨骼X線影像

根據(jù)臨床癥狀和體征選擇性進(jìn)行相關(guān)部位的骨骼X線影像檢查,可反映骨骼的病理變化,為骨質(zhì)疏松癥的診斷和鑒別診斷提供依據(jù)。

酌情檢查項目

為進(jìn)一步鑒別診斷的需要,可酌情選擇以下檢查,如C-反應(yīng)蛋白、性腺激素、血清泌乳素、甲狀腺功能、24小時尿游離皮質(zhì)醇或小劑量地塞米松抑制試驗、血氣分析、尿本周蛋白、M蛋白、血/尿輕鏈,甚至放射性核素骨掃描、骨髓穿刺或骨活檢等檢查。

骨質(zhì)疏松癥防治

骨骼強(qiáng)壯是維持人體健康的關(guān)鍵,骨質(zhì)疏松癥的防治應(yīng)貫穿于生命全過程。骨質(zhì)疏松癥的主要防治目標(biāo)包括改善骨骼生長發(fā)育,促進(jìn)成年期達(dá)到理想的峰值骨量;維持骨量和骨質(zhì)量,預(yù)防增齡性骨丟失;避免跌倒和骨折。骨質(zhì)疏松癥初級預(yù)防:指尚無骨質(zhì)疏松但具有骨質(zhì)疏松癥危險因素者,應(yīng)防止或延緩其發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥并避免發(fā)生第一次骨折;骨質(zhì)疏松癥二級預(yù)防和治療:指已有骨質(zhì)疏松癥或已經(jīng)發(fā)生過脆性骨折,防治目的是避免發(fā)生骨折或再次骨折。

骨質(zhì)疏松癥的防治措施主要包括基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)和康復(fù)治療。

基礎(chǔ)措施

包括調(diào)整生活方式和使用骨健康基本補(bǔ)充劑。

1.調(diào)整生活方式

(1)加強(qiáng)營養(yǎng),均衡膳食:建議攝入富鈣、低鹽(5 g/d)和適量蛋白質(zhì)(每日蛋白質(zhì)攝入量為1.0~1.2 g/kg。日常進(jìn)行抗阻訓(xùn)練的老年人每日蛋白質(zhì)攝入量為1.2~1.5 g/kg)的均衡膳食[98-99]。動物性食物攝入總量應(yīng)爭取達(dá)到平均每日120~150 g,推薦每日攝入牛奶300~400 mL或蛋白質(zhì)含量相當(dāng)?shù)哪讨破罚?8]。

(2)充足日照:直接暴露皮膚于陽光下接受足夠紫外線照射[100]。注意避免涂抹防曬霜,但需防止強(qiáng)烈陽光照射灼傷皮膚。

(3)規(guī)律運(yùn)動:增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度的負(fù)重運(yùn)動,包括散步、慢跑、太極、瑜伽、跳舞和打乒乓球等活動;增強(qiáng)肌肉功能的運(yùn)動,包括重量訓(xùn)練和其他抵抗性運(yùn)動。

(4)戒煙、限酒、避免過量飲用咖啡及碳酸飲料[70,101]。

(5)盡量避免或少用影響骨代謝的藥物。

(6)采取避免跌倒的生活措施:如清除室內(nèi)障礙物,使用防滑墊,安裝扶手等。

2.骨健康基本補(bǔ)充劑

(1)鈣劑:充足的鈣攝入對獲得理想峰值骨量、緩解骨丟失、改善骨礦化和維護(hù)骨骼健康有益。最近發(fā)布的中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議:中國居民中青年推薦每日鈣攝入量為800 mg(元素鈣),50歲以上中老年、妊娠中晚期及哺乳期人群推薦每日攝入量為1 000~1 200 mg,可耐受的最高攝入量為2000 mg[98]。盡可能通過膳食攝入充足的鈣,飲食中鈣攝入不足時,可給予鈣劑補(bǔ)充。每日鈣攝入量包括膳食和鈣補(bǔ)充劑中的元素鈣總量,營養(yǎng)調(diào)查顯示我國居民每日膳食約攝入元素鈣400 mg,故尚需補(bǔ)充元素鈣約500~600 mg/d。鈣劑選擇需考慮鈣元素含量、安全性和有效性。中國營養(yǎng)學(xué)會膳食鈣參考攝入量及不同種類鈣劑中的元素鈣含量見附件表S5和S6。對于有高鈣血癥和高尿鈣患者,應(yīng)避免補(bǔ)充鈣劑;補(bǔ)充鈣劑需適量,超大劑量補(bǔ)充鈣劑可能增加腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險。目前尚無充分證據(jù)表明單純補(bǔ)鈣可以替代其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療。在骨質(zhì)疏松癥防治中, 鈣劑應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用。

(2)維生素D:充足的維生素D可增加腸鈣吸收、促進(jìn)骨骼礦化、保持肌力、改善平衡和降低跌倒風(fēng)險等。維生素D不足可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),增加骨吸收,從而引起或加重骨質(zhì)疏松癥。首先建議接受充足的陽光照射。對于維生素D缺乏或不足者,應(yīng)給予維生素D補(bǔ)充劑。對于存在維生素D缺乏危險因素人群,有條件時應(yīng)監(jiān)測血清25OHD和PTH水平以指導(dǎo)維生素D補(bǔ)充量。為維持骨健康,建議血清25OHD水平保持在20 ng/mL(50 nmol/L)以上[77]。對于骨質(zhì)疏松癥患者,尤其在骨質(zhì)疏松癥藥物治療期間,血清 25OHD水平如能長期維持在30 ng/mL以上,則更為理想[102],但要注意當(dāng)25OHD水平超過150 ng/mL時有可能出現(xiàn)高鈣血癥[103]。維生素D缺乏或不足者可首先嘗試每日口服維生素D3 1 000~2 000 IU[77,104],對于存在腸道吸收不良或依從性較差的患者,可考慮使用維生素D肌肉注射制劑[105]。開始補(bǔ)充維生素D后2~3個月時檢測血清25OHD水平,如上述補(bǔ)充劑量仍然不能使25OHD水平達(dá)到30 ng/mL以上,可適當(dāng)增加劑量。肥胖患者通常需要較大劑量。無論是維生素D2還是維生素D3補(bǔ)充劑均能等效地提升體內(nèi)25OHD的水平[106]。使用活性維生素D或其類似物并不能糾正維生素D缺乏或不足;同時,不建議單次口服超大劑量普通維生素D的補(bǔ)充。

抗骨質(zhì)疏松癥藥物

有效的抗骨質(zhì)疏松藥物治療可以增加骨密度,改善骨質(zhì)量,顯著降低骨折的發(fā)生風(fēng)險。本指南推薦抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的適應(yīng)證(表6)[107],主要包括以下任意一項:經(jīng)DXA骨密度檢查確診為骨質(zhì)疏松癥患者;已經(jīng)發(fā)生過椎體或髖部等部位脆性骨折者;骨量減少但具有高骨折風(fēng)險的患者。

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抗骨質(zhì)疏松癥藥物按作用機(jī)制分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、雙重作用藥物、其他機(jī)制類藥物及中成藥(表7)。骨質(zhì)疏松癥治療藥物的選擇已逐步轉(zhuǎn)為依據(jù)骨折風(fēng)險分層的治療策略,主要包括骨折高風(fēng)險和極高骨折風(fēng)險者。對于骨折高風(fēng)險者建議首選口服雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等);對于口服不耐受者可選擇唑來膦酸或地舒單抗;對于極高骨折風(fēng)險者,初始用藥可選擇:特立帕肽、唑來膦酸、地舒單抗、羅莫佐單抗或續(xù)貫治療;而對于髖部骨折極高風(fēng)險者,建議優(yōu)先選擇唑來膦酸或地舒單抗。

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硬骨抑素單克隆抗體(romosozumab, 羅莫佐單抗),是具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收雙重作用的藥物,已經(jīng)在其他國家或地區(qū)上市使用,國內(nèi)正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗,預(yù)先納入本指南,臨床使用需待該藥在我國獲得防治骨質(zhì)疏松癥的適應(yīng)證。

現(xiàn)就國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批準(zhǔn)的主要抗骨質(zhì)疏松癥藥物的特征和應(yīng)用介紹如下:

1.雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽(bisphosphonates)是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物,是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物,其特征為含有P-C-P基團(tuán),與骨骼羥基磷灰石具有高親和力,能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍部位,抑制破骨細(xì)胞功能,從而抑制骨吸收。不同雙膦酸鹽抑制骨吸收的效力存在明顯差別[108],因此臨床上不同雙膦酸鹽藥物的使用劑量及用法也有所差異[109]。目前用于防治骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物主要包括:阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)(表8)、唑來膦酸(zoledronic acid)(表9)、利塞膦酸鈉(risedronate sodium)(表10)、伊班膦酸鈉(ibandronate sodium)(表11)和米諾膦酸(minodronic acid)(表12)等[110-116]。

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雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好,但以下幾點值得關(guān)注:

(1)胃腸道不良反應(yīng):少數(shù)患者口服雙膦酸鹽后可能發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng),包括上腹不適、腹脹、反酸等癥狀。建議嚴(yán)格按照說明書的服藥方法服藥,有活動性胃及十二指腸潰瘍、反流性食道炎、功能性食管活動障礙者慎用。

(2)急性期反應(yīng):部分患者首次口服或靜脈輸注雙膦酸鹽后可能出現(xiàn)一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛等一過性“類流感樣”癥狀,多在用藥3 d內(nèi)自行緩解,癥狀明顯者可予非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥對癥治療[117]。

(3)腎功能損傷:進(jìn)入血液的雙膦酸鹽類藥物約60%以原形從腎臟排泄,對于腎功能異常的患者,應(yīng)慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量。特別是靜脈輸注的雙膦酸鹽類藥物,每次給藥前應(yīng)檢測腎功能,肌酐清除率<35 mL/min的患者禁用。盡可能充分水化,靜脈輸注唑來膦酸的時間應(yīng)不少于15 min,伊班膦酸鈉不應(yīng)少于2 h。

(4)頜骨壞死(osteonecrosis of the jaw, ONJ):雙膦酸鹽相關(guān)的ONJ罕見,骨質(zhì)疏松癥患者ONJ的發(fā)病率僅為0.001%~0.01%,略高于正常人群(<0.001%)[111]。超過90%的ONJ發(fā)生于惡性腫瘤患者應(yīng)用大劑量靜脈輸注雙膦酸鹽后,發(fā)生率約1%~15%[118-120];也可見于存在嚴(yán)重口腔疾患者,如嚴(yán)重牙周病或多次牙科手術(shù)等。對患有嚴(yán)重口腔疾病或需接受牙科手術(shù)患者,不建議使用此類藥物。降低ONJ風(fēng)險的措施:在開始雙膦酸鹽治療前完成必要的口腔手術(shù),在拔牙后正確閉合創(chuàng)面,手術(shù)前后使用抗生素,采用抗菌漱口液,保持良好的口腔衛(wèi)生。已使用雙膦酸鹽治療患者,需行復(fù)雜侵入性口腔手術(shù)時,建議暫停雙膦酸鹽治療3~6個月,再實施口腔手術(shù),術(shù)后3個月如無口腔特殊情況,可恢復(fù)使用雙膦酸鹽類藥物[121]。

(5)非典型性股骨骨折(atypical femur fracture,AFF):即在低暴力下發(fā)生在股骨小轉(zhuǎn)子到股骨髁上之間的骨折。AFF在使用雙膦酸鹽類藥物的患者中,絕對風(fēng)險非常低(3.2~50例/10萬人年)[122]。其發(fā)生可能與應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物療程時長有關(guān),對于應(yīng)用超過3年以上的患者,一旦出現(xiàn)大腿或者腹股溝部位疼痛,應(yīng)行雙側(cè)股骨正、側(cè)位X線片檢查,明確是否存在AFF;核素骨掃描或MRI均有助于AFF的確診。一旦發(fā)生AFF,應(yīng)立即停用雙膦酸鹽等骨吸收抑制劑,停藥后AFF風(fēng)險迅速下降[123-126]。

2.RANKL單克隆抗體

地舒單抗(denosumab)(表13)是一種RANKL抑制劑,為特異性RANKL的完全人源化單克隆抗體,能夠抑制RANKL與其受體RANK結(jié)合,減少破骨細(xì)胞形成、功能和存活,從而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的強(qiáng)度,降低骨折發(fā)生風(fēng)險[127]。

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地舒單抗總體安全性良好,長期應(yīng)用略增加ONJ或AFF的發(fā)生風(fēng)險。同時,應(yīng)注意地舒單抗為短效作用藥物,不存在藥物假期,一旦停用,需要序貫雙膦酸鹽類或其他藥物,以防止骨密度下降或骨折風(fēng)險增加[84]。

3.降鈣素

降鈣素(calcitonin)是一種鈣調(diào)節(jié)激素,能抑制破骨細(xì)胞的生物活性、減少破骨細(xì)胞數(shù)量,減少骨量丟失并增加骨量[128-131]。降鈣素的另一作用是能有效緩解骨痛[132-133]。目前應(yīng)用于臨床的降鈣素制劑有兩種:鰻魚降鈣素類似物依降鈣素(elcatonin)(表14)和鮭降鈣素(salmon calcitonin)(表15)。

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降鈣素總體安全性良好。2012年歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)通過薈萃分析發(fā)現(xiàn),長期使用(6個月或更長時間)鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤風(fēng)險輕微增加相關(guān),但無法肯定該藥物與惡性腫瘤間的確切關(guān)系[134]。鑒于鼻噴劑型鮭降鈣素具有潛在增加腫瘤風(fēng)險的可能,鮭降鈣素連續(xù)使用時間一般不超過3個月[135]。

4.絕經(jīng)激素(雌激素)

 大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明絕經(jīng)激素治療(meno-pausal hormone therapy, MHT)能有效減少絕經(jīng)后婦女骨量丟失,降低椎體、非椎體及髖部骨折的風(fēng)險,療效肯定[77]。MHT方案(表16)主要包括無子宮婦女單雌激素治療(ET)、有子宮婦女雌加孕激素治療(EPT)以及一種獨特的MHT藥物替勃龍治療[136]。

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絕經(jīng)婦女正確使用MHT,總體安全。以下幾點為應(yīng)特別關(guān)注的安全性問題:

(1)子宮內(nèi)膜癌:有子宮的婦女長期應(yīng)用雌激素,缺乏孕激素,會增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險[137]。多項研究明確闡明對有子宮婦女在補(bǔ)充雌激素的同時適當(dāng)補(bǔ)充足量足療程的孕激素,子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險不再增加[138]。有子宮的婦女應(yīng)用雌激素治療時必須聯(lián)合應(yīng)用孕激素[136,139]。

(2)乳腺癌:隨著循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)展,MHT與乳腺癌風(fēng)險的關(guān)系日漸清晰[140]。國際絕經(jīng)學(xué)會最新推薦中闡述的4點代表了激素治療與乳腺癌風(fēng)險的觀點[141-142]:①影響乳腺癌的相關(guān)因素很多、很復(fù)雜。②與MHT相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險很低,小于年齡、肥胖、吸煙等生活方式的影響。停用MHT后,乳腺癌風(fēng)險下降。③MHT與乳腺癌風(fēng)險增加主要與孕激素及其應(yīng)用時間有關(guān)。研究表明長期 (>7年)單用雌激素,乳腺癌風(fēng)險不增加或影響很?。粦?yīng)用雌激素加孕激素5年后乳腺癌風(fēng)險有所增加,其相對風(fēng)險<2,一年的絕對風(fēng)險<1/1 000。不同的孕激素對乳腺的影響不同,與合成的孕激素相比,微?;S體酮和地屈孕酮與雌二醇聯(lián)合應(yīng)用,乳腺癌的風(fēng)險更低。④因缺乏乳腺癌幸存者應(yīng)用MHT的安全性研究,乳腺癌仍是MHT的禁忌證。

(3)心血管疾病:女性絕經(jīng)后心血管疾病風(fēng)險明顯增加,表明雌激素對女性心血管有一定的保護(hù)作用。但這種保護(hù)作用主要體現(xiàn)在絕經(jīng)前及絕經(jīng)早期,隨年齡增長或血管內(nèi)動脈硬化斑塊形成,這種保護(hù)作用減弱或消失。關(guān)于MHT與心血管疾病風(fēng)險的最新觀點是:絕經(jīng)早期開始MHT更受益。無心血管疾病高危因素的女性,60歲以前或絕經(jīng)不到10年開始激素治療,對心血管有一定的保護(hù)作用;但已有心血管病風(fēng)險或疾病,再開始激素治療,則不再受益。

(4)血栓:口服雌激素輕度增加血栓風(fēng)險。血栓是激素治療的禁忌證。非口服雌激素因沒有肝臟首過效應(yīng),其血栓風(fēng)險相對較低。

(5)體重增加:雌激素為非同化激素,常規(guī)劑量沒有增加體重的作用。大劑量雌激素會引起水鈉潴留、體重增加。MHT使用的雌激素劑量很低,一般不會引起水鈉潴留。此外,雌激素對血脂代謝、脂肪分布及胰島素敏感性有一定的有利影響。

鑒于對于上述問題的考慮,建議MHT應(yīng)遵循以下原則[136]:①有適應(yīng)證、無禁忌證(保證利>弊的基礎(chǔ));②絕經(jīng)早期開始用(<60歲或絕經(jīng)不到10年),收益更大,風(fēng)險更??;③有子宮婦女一定加用孕激素,盡量選擇對乳腺影響小的孕激素;④血栓高危婦女,如需MHT,可選擇非口服雌激素;⑤僅泌尿生殖道萎縮局部問題,盡量局部用藥治療;⑥應(yīng)用最低有效劑量;⑦治療方案個體化;⑧堅持定期隨訪和安全性監(jiān)測(尤其是乳腺和子宮);⑨對治療年限無明確限制,是否繼續(xù)用藥,應(yīng)根據(jù)個體的特點和需求及每年體檢結(jié)果進(jìn)行利弊評估后做出決定。

5.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物(selective estrogen receptor modulators, SERMs)不是雌激素,而是與雌激素受體(estrogen receptor, ER)結(jié)合后,在不同靶組織使ER空間構(gòu)象發(fā)生改變,從而在不同組織發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應(yīng)。如雷洛昔芬(raloxifene)(表17),該藥物在骨骼與ER結(jié)合,發(fā)揮類雌激素的作用,抑制骨吸收,增加骨密度,降低椎體和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險;而在乳腺和子宮,藥物則發(fā)揮拮抗雌激素的作用,因而不刺激乳腺和子宮,有研究表明該類藥物能夠降低雌激素受體陽性浸潤性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險[143-145]。

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雷洛昔芬總體安全性良好。國外報告該藥輕度增加靜脈栓塞的危險性,國內(nèi)尚未見類似報道。故有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者,如長期臥床和久坐者禁用。對心血管疾病高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性研究顯示,雷洛昔芬并不增加冠狀動脈疾病和卒中風(fēng)險。 

6.甲狀旁腺激素類似物 

甲狀旁腺激素類似物(parathyroid hormone analogue,PTHa)是促骨形成藥物,國內(nèi)已上市的特立帕肽(teriparatide)(表18)是重組人甲狀旁腺激素氨基端1-34片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34,rhPTH1-34)。間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細(xì)胞活性,促進(jìn)骨形成、增加骨密度、改善骨質(zhì)量、降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險[146-147]。

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特立帕肽總體安全性良好。常見不良反應(yīng)為惡心、眩暈等。藥物上市后臨床監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)該藥與骨肉瘤存在因果關(guān)系[148-150]。美國FDA已于2020年11月取消了該藥物導(dǎo)致骨肉瘤的黑框警示及24個月的療程限制。我國目前特立帕肽療程仍限制在24個月,停藥后建議序貫骨吸收抑制劑治療以維持或增加骨密度,持續(xù)降低骨折發(fā)生風(fēng)險。 

7.活性維生素D及其類似物 

目前國內(nèi)上市治療骨質(zhì)疏松癥的活性維生素D及其類似物(vitamin D analogue)有阿法骨化醇(alfacalcidol,1α羥維生素D)(表19)、骨化三醇(calcitriol,1,25雙羥維生素D)(表20)及艾地骨化醇(eldecalcitol,ELD)(表21)[151],艾地骨化醇為新型活性維生素D衍生物,在1,25(OH)2D化學(xué)結(jié)構(gòu)2β位引入3羥基丙氧基。上述藥物因不需要腎臟1α羥化酶羥化即可發(fā)揮生理活性,故稱為活性維生素D及其類似物。此類藥物更適用于老年人、腎功能減退及1α羥化酶缺乏或減少的患者,具有提高骨密度、減少跌倒、降低骨折風(fēng)險的作用[152-155]。

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活性維生素D總體安全性良好,但應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用,服藥期間不宜同時補(bǔ)充較大劑量的鈣劑,并建議定期監(jiān)測血鈣和尿鈣水平;特別是艾地骨化醇,常規(guī)飲食情況下,服藥期間可不必服用鈣劑?;钚跃S生素D在治療骨質(zhì)疏松癥時,可與其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)用。

8.維生素K類(四烯甲萘醌)

四烯甲萘醌(menatetrenone)(表22)是維生素K2的一種同型物,是γ-羧化酶的輔酶,在γ-羧基谷氨酸的形成中起著重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨鈣素發(fā)揮正常生理功能所必須的,具有提高骨量的作用[156]。

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四烯甲萘醌總體安全性良好,上市以來沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生,也無導(dǎo)致凝血功能障礙的報道。需要注意的是,與華法林合用可影響抗凝藥的效果,導(dǎo)致華法林抗凝作用大大減弱,因此服用華法林的患者禁忌使用該藥物。

9.羅莫佐單抗(romosozumab)

羅莫佐單抗(表23)是硬骨抑素單克隆抗體,通過抑制硬骨抑素(sclerostin)的活性,拮抗其對骨代謝的負(fù)向調(diào)節(jié)作用,在促進(jìn)骨形成的同時抑制骨吸收[157]。美國FDA于2019年4月批準(zhǔn)羅莫佐單抗用于治療具有高骨折風(fēng)險或其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物失敗或不耐受的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,獲批治療骨質(zhì)疏松癥的療程為12個月;同年11月EMA批準(zhǔn)其上市,用于治療具有高骨折風(fēng)險,且無心肌梗死或中風(fēng)病史的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。我國尚未上市,正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。

羅莫佐單抗總體安全性良好[157]。使用時要注意監(jiān)測心臟不良事件[158];注意過敏反應(yīng):如血管性水腫、多形性紅斑、皮炎、皮疹和蕁麻疹等,若發(fā)生應(yīng)立即停藥,并給予抗過敏治療;在該藥治療期間,應(yīng)補(bǔ)充充足的鈣劑和維生素D。

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中醫(yī)中藥治療

按骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn),中醫(yī)學(xué)中相近的病癥有骨痿或骨痹。骨痿,是指沒有明顯的疼痛表現(xiàn),或僅感覺腰背酸軟無力的患者(“腰背不舉,骨枯而髓減”),虛證居多;骨痹,癥見“腰背疼痛或全身骨痛,伴身重、四肢沉重難舉”的患者,常有瘀血阻絡(luò)、損及筋骨,故虛實夾雜為多。根據(jù)虛則補(bǔ)之,中醫(yī)學(xué)常按“腎主骨”、“肝主筋”、“脾主肌肉”而補(bǔ)之;依“不通則痛”或“不榮則痛”的理論,以補(bǔ)益肝腎、健脾益氣、活血祛瘀為基本治法攻補(bǔ)兼施。所用藥物中有效成分較明確的中成藥有骨碎補(bǔ)總黃酮[159]、淫羊藿總黃酮[160]和人工虎骨粉[161-162];中藥復(fù)方制劑主要有以補(bǔ)益為主的仙靈骨葆膠囊[163-164]、左歸丸[165];攻補(bǔ)兼施的芪骨膠囊[166]、骨疏康膠囊[167]。中成藥治療骨質(zhì)疏松癥(表24)具有治病求本兼改善臨床癥狀的作用,應(yīng)在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下使用,適應(yīng)證、用法和注意事項請參閱藥品說明書[168]。

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使用抗骨質(zhì)疏松癥藥物臨床關(guān)注問題

1.關(guān)于根據(jù)骨折風(fēng)險分層選擇治療藥物

骨質(zhì)疏松癥主要治療目標(biāo)是降低骨折發(fā)生風(fēng)險,目前骨質(zhì)疏松癥的藥物治療已逐步轉(zhuǎn)為依據(jù)骨折風(fēng)險分層的治療策略。可參考以下情況對骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行骨折風(fēng)險分層,以選擇治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。

符合骨質(zhì)疏松癥診斷的患者均屬于骨折高風(fēng)險者,初始藥物可選擇阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等;若口服藥物不耐受,可選擇唑來膦酸或地舒單抗等[77]。

骨質(zhì)疏松癥患者合并以下任意一條危險因素,均屬于極高骨折風(fēng)險者[77]。危險因素包括:(1)近期發(fā)生脆性骨折(特別是24個月內(nèi)發(fā)生的脆性骨折);(2)接受抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療期間仍發(fā)生骨折;(3)多發(fā)性脆性骨折(包括椎體、髖部、肱骨近端或橈骨遠(yuǎn)端等);(4)正在使用可導(dǎo)致骨骼損害的藥物如高劑量糖皮質(zhì)激素(≥7.5 mg/d潑尼松龍超過3個月)等;(5)DXA測量骨密度T-值<-3.0;(6)高跌倒風(fēng)險或伴有慢性疾病導(dǎo)致跌倒史;(7)FRAX計算未來10年主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險>30%或髖部骨折風(fēng)險>4.5%。對于極高骨折風(fēng)險的患者,初始藥物可選擇特立帕肽、唑來膦酸、地舒單抗、羅莫佐單抗[77]。對于髖部骨折極高風(fēng)險患者,建議優(yōu)先選擇唑來膦酸或地舒單抗。

2.關(guān)于抗骨質(zhì)疏松癥藥物療程的建議

抗骨質(zhì)疏松癥藥物療程應(yīng)個體化、長期化,所有治療至少應(yīng)堅持1年,在治療前和停藥前都須全面評估骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險,并對患者進(jìn)行骨折風(fēng)險分層管理[169]。

雙膦酸鹽類藥物半衰期長,作用持久??诜p膦酸鹽類藥物治療的患者,在藥物治療5年后,若骨折風(fēng)險不高(如全髖部或股骨頸骨密度T-值>-2.5且治療期間未再發(fā)生骨折),可考慮進(jìn)入藥物假期;若骨折風(fēng)險仍高,則治療可適當(dāng)延長至10年;對于極高骨折風(fēng)險患者,可以酌情延長治療時間,然后再考慮是否進(jìn)入藥物假期[170-171]。

對于唑來膦酸,高骨折風(fēng)險患者治療3年,若骨折轉(zhuǎn)為低風(fēng)險(如全髖部或股骨頸骨密度T-值>-2.5且治療期間未再發(fā)生骨折),可考慮進(jìn)入藥物假期;若極高骨折風(fēng)險患者,可持續(xù)治療6年,再酌情考慮進(jìn)入藥物假期[172-174]。若雙膦酸鹽類藥物治療已達(dá)到最大療程,但患者骨折風(fēng)險依然很高,可給予其他機(jī)制類抗骨質(zhì)疏松癥藥物序貫治療,如特立帕肽或羅莫佐單抗。 

關(guān)于藥物假期,僅適用于雙膦酸鹽藥物,是為了減少雙膦酸鹽類藥物長期應(yīng)用可能出現(xiàn)的潛在不良反應(yīng),如AFF或ONJ。藥物假期的選擇與否要根據(jù)雙膦酸鹽類藥物治療的獲益與風(fēng)險比。如果口服雙膦酸鹽類藥物治療5年后或靜脈雙膦酸鹽類藥物治療3年后,經(jīng)評估骨密度改善或低骨折風(fēng)險的骨質(zhì)疏松患者,可考慮停藥一段時間(1~3年)[175]。 

盡管藥物假期迄今缺乏循證醫(yī)學(xué)的大樣本研究證據(jù),真實世界的獲益與風(fēng)險尚待進(jìn)一步研究[176],但實施雙膦酸鹽類藥物治療藥物假期,要關(guān)注其可能出現(xiàn)的風(fēng)險[177]:雙膦酸鹽類藥物治療進(jìn)入藥物假期的患者隨著停藥時間的延長,可能出現(xiàn)骨密度下降、BTMs上升、骨折風(fēng)險增加。所以,若處于藥物假期的患者,出現(xiàn)骨密度降低超過DXA測量的最小有意義變化值(least significant change, LSC)、BTMs水平較前明顯升高,股骨頸骨密度T-值≤-2.5,或發(fā)生新的脆性骨折,提示患者骨折風(fēng)險升高,建議結(jié)束藥物假期,重啟抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療[77],可以恢復(fù)使用雙膦酸鹽類藥物或其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物[178-179]。 

除雙膦酸鹽類藥物以外,其他抗骨質(zhì)疏松藥物均無藥物假期。地舒單抗治療5~10年后應(yīng)重新評估骨折風(fēng)險,對于仍然處于高骨折風(fēng)險的患者,可序貫其他抗骨質(zhì)疏松藥物或繼續(xù)地舒單抗治療[180]。特立帕肽目前批準(zhǔn)療程不超過24個月;羅莫佐單抗批準(zhǔn)療程為12個月,上述藥物均為短效作用藥物,療程結(jié)束或停藥后,須開啟序貫治療[169]。 

3.關(guān)于抗骨質(zhì)疏松癥藥物的聯(lián)合和序貫治療

骨質(zhì)疏松癥屬于患病率高、危害嚴(yán)重的慢性疾病,需要采取多種有效藥物進(jìn)行長期的聯(lián)合或序貫治療,以增加骨密度,降低骨折風(fēng)險[181]。治療過程中,應(yīng)關(guān)注藥物的治療獲益和潛在不良反應(yīng);對于不同作用機(jī)制的藥物是否能夠聯(lián)合使用,取決于循證醫(yī)學(xué)證據(jù),還應(yīng)充分考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的影響[182]。此外,治療方案須根據(jù)患者骨折風(fēng)險分層、臨床情況進(jìn)行個體化選擇。

(1)聯(lián)合治療方案(附件表S7):鈣劑與維生素D作為基礎(chǔ)治療藥物,可以與骨吸收抑制劑或骨形成促進(jìn)劑聯(lián)合使用。

不建議聯(lián)合使用相同作用機(jī)制的抗骨質(zhì)疏松癥藥物;如果使用降鈣素以緩解疼痛,可短期與其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)合使用。

阿侖膦酸鈉與特立帕肽聯(lián)合治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,并未獲得較特立帕肽單藥治療更多獲益,不建議這兩類藥物聯(lián)合使用[183]。

唑來膦酸與特立帕肽聯(lián)合治療一年,較單藥治療,顯著增加腰椎和髖部骨密度,但鑒于治療成本與獲益,該聯(lián)合治療方案建議酌情用于骨折極高風(fēng)險患者[184]。

地舒單抗與特立帕肽聯(lián)合治療一年,可增加腰椎和髖部骨密度,髖部骨密度增加尤為顯著,但目前缺乏骨折風(fēng)險降低的證據(jù),鑒于治療成本與獲益以及未知的潛在不良反應(yīng),該聯(lián)合治療方案建議酌情用于骨折極高風(fēng)險患者[185]。

(2)序貫治療方案:骨質(zhì)疏松癥的長期藥物序貫治療不僅有助于有效增加骨密度,持續(xù)降低骨折風(fēng)險,而且有顯著的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價值[169,182,186-189]。特別是如下情況要考慮藥物序貫治療:①某些骨吸收抑制劑治療失效、療程過長或存在不良反應(yīng)時;②骨形成促進(jìn)劑(PTH類似物等)的推薦療程已到,但患者骨折風(fēng)險仍高,需后續(xù)繼續(xù)治療者;③特立帕肽或地舒單抗等短效作用藥物停藥之后,須維持治療效果者。

不同作用機(jī)制藥物的序貫治療(附件表S8):①特立帕肽序貫雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗治療,可有效增加骨密度[186,190],降低骨折風(fēng)險,是較為合適的序貫治療模式。②地舒單抗序貫特立帕肽,腰椎骨密度短期(半年)下降,股骨頸和全髖部骨密度1年之內(nèi)持續(xù)下降,之后骨密度逐漸增加[183]。鑒于骨密度變化趨勢所示,此種序貫?zāi)J缴写倘叮勺们橛糜诠俏找种苿┦褂脮r間過長,ONJ或AFF風(fēng)險較高患者的備選方案;或因骨吸收抑制劑長期使用,已出現(xiàn)ONJ或AFF且仍處于骨折極高風(fēng)險患者的替代治療方案。③雙重作用藥物羅莫佐單抗序貫雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗,可有效維持或提高腰椎和髖部骨密度,降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險[191]。是較為合適的序貫治療模式。④特立帕肽聯(lián)合地舒單抗治療后,序貫唑來膦酸治療,可以明顯增加股骨頸和全髖部骨密度[192]。考慮治療的成本與獲益,此治療方案適用于骨折極高風(fēng)險患者的序貫治療。

相同作用機(jī)制藥物的序貫治療(附件表S9):①口服阿侖膦酸鈉序貫唑來膦酸或者地舒單抗治療,均可有效增加腰椎和全髖部骨密度;地舒單抗增加骨密度作用更明顯,但無降低骨折風(fēng)險的對比數(shù)據(jù)[193-194]。此種序貫方式建議酌情用于口服雙膦酸鹽類藥物無法耐受或者效果不佳的高骨折或極高骨折風(fēng)險患者。②地舒單抗序貫唑來膦酸,此治療方案適用于地舒單抗不適當(dāng)停藥或者患者主觀要求停藥時的挽救方案,可極大程度避免因地舒單抗停藥導(dǎo)致的骨量快速丟失及骨折風(fēng)險升高[195]。

4.關(guān)于骨質(zhì)疏松性骨折圍手術(shù)期及再骨折預(yù)防的臨床措施

骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的病理基礎(chǔ)是骨質(zhì)疏松,因此積極給予抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療,包括骨吸收抑制劑或骨形成促進(jìn)劑等[196-199],是預(yù)防首次骨質(zhì)疏松性骨折及再骨折發(fā)生的重要措施。迄今充足證據(jù)表明使用常規(guī)劑量的抗骨吸收藥物,包括雙膦酸鹽類藥物(口服或靜脈)或地舒單抗等,對骨折愈合無明顯不良影響[196,200-201]。

對于骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折(osteoporotic vertebral compression fracture, OVCF)發(fā)生后治療方式的選擇,諸多學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南或共識一致強(qiáng)調(diào)抗骨質(zhì)疏松癥藥物等保守治療的重要性[84,202-207]。經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty, PKP)和經(jīng)皮穿刺椎體成形術(shù)(percutane-ous vertebroplasty,PVP)均屬于經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)(percutaneous vertebral augmentation,PVA),是目前首選的微創(chuàng)手術(shù)治療方法。中國專家共識或指南提出OVCF選擇PVA應(yīng)嚴(yán)格掌握如下適應(yīng)證[205-207]:非手術(shù)治療無效,疼痛嚴(yán)重;椎體骨折不愈合或椎體內(nèi)部囊性變、椎體壞死;不宜長時間臥床或高齡患者??傊?,OVCF微創(chuàng)手術(shù)治療在國內(nèi)應(yīng)用較廣泛,是否增加術(shù)后再骨折的發(fā)生率尚待證實,但盡早開始抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療是預(yù)防椎體再骨折的關(guān)鍵已成為共識[205-207]。

建議開展骨質(zhì)疏松性骨折后再骨折防治工作,IOF推薦開展骨折聯(lián)絡(luò)服務(wù)(fracture liaison service,FLS)管理項目[208-210],促進(jìn)多學(xué)科聯(lián)合診治和管理骨質(zhì)疏松性骨折患者,及時規(guī)范使用抗骨質(zhì)疏松癥藥物,以降低再發(fā)骨折的風(fēng)險。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會發(fā)表了《骨質(zhì)疏松性骨折后再骨折防治專家共識》,均對“再骨折預(yù)防的臨床應(yīng)對”提出了具體工作內(nèi)容[211],主要包括:醫(yī)院逐步形成“再骨折防治”團(tuán)隊,管理骨折患者;開展跌倒風(fēng)險評估;制定骨質(zhì)疏松癥治療和隨訪方案、康復(fù)鍛煉計劃,以及開展再骨折防治的科普教育。

5.關(guān)于抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療期間的監(jiān)測

骨質(zhì)疏松癥的治療是一個長期的過程,在接受治療期間應(yīng)對如下情況進(jìn)行監(jiān)測:療效、鈣和維生素D攝入是否充足、藥物不良反應(yīng),以及對治療的依從性和新出現(xiàn)的可能改變治療預(yù)期效果的共患?。?3,211]??构琴|(zhì)疏松癥藥物治療目的是緩解骨痛等癥狀,提高骨強(qiáng)度,降低骨折風(fēng)險。臨床上,對療效的監(jiān)測受限于缺少直接檢測“骨強(qiáng)度”的臨床工具,目前可使用替代指標(biāo)監(jiān)測療效,如骨密度和BTMs及脊椎影像學(xué)檢查等。

(1)治療依從性監(jiān)測:依從性差是骨質(zhì)疏松癥治療中普遍存在的問題,提高依從性是防治骨質(zhì)疏松癥,降低骨質(zhì)疏松性骨折所面臨的挑戰(zhàn)。由于患者對疾病造成健康威脅的認(rèn)知度低,堅持治療的積極性不夠,治療時間愈久,愈易忽視,依從性越低,直接影響骨質(zhì)疏松癥的治療效果。 

提高骨質(zhì)疏松癥治療的依從性需要有效的醫(yī)患溝通,密切地監(jiān)測,及早發(fā)現(xiàn)存在的問題。樹立有效治療可降低骨折風(fēng)險的信念,有助于維持患者良好的依從性;及時告知患者BTMs和骨密度檢測結(jié)果,并解釋其與骨折風(fēng)險下降相關(guān),可鼓勵患者堅持治療;應(yīng)用簡便的治療方案也有助于改善依從性[212-213]。 

(2)骨密度在療效監(jiān)測中的作用:盡管抗骨質(zhì)疏松癥藥物的長期抗骨折效力是否取決于其增加和維持骨密度的能力仍存有爭議[214],但臨床試驗研究已經(jīng)廣泛采用DXA檢測骨密度作為療效判斷的替代指標(biāo)。連續(xù)檢測骨密度已經(jīng)成為臨床實踐中監(jiān)測療效的重要手段[84,204,215]。值得注意的是,使用抗骨吸收藥物治療時,骨密度的增加僅能解釋部分骨吸收抑制劑治療相關(guān)的骨折風(fēng)險下降[216-217],早期監(jiān)測骨密度的變化對預(yù)測抗骨吸收藥物治療反應(yīng)的價值有限,建議骨吸收抑制劑治療至少持續(xù)1年再行骨密度檢測更為合適。對于促骨形成藥物治療,骨密度的增加與臨床骨折風(fēng)險的下降密切相關(guān)[218]。骨密度的增加不但取決于所使用的藥物,而且與DXA檢測中所采取的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)控有關(guān)[204]。

在治療期間精確地發(fā)現(xiàn)骨密度變化,要求其變化大于測定的精確度誤差(precision error),從嚴(yán)格的統(tǒng)計學(xué)觀點看,需監(jiān)測95%置信區(qū)間的LSC,骨密度的變化值至少應(yīng)為精確度誤差的2.77倍[219],為了將精確度誤差降至最低,連續(xù)骨密度測量最好在同一臺儀器由同一技術(shù)員實施。如何評估精確度誤差和計算LSC可參見國際臨床骨密度測量學(xué)會(International Society for Clinical Densitometry, ISCD)官方網(wǎng)站(www.ISCD.org)。美國國家骨質(zhì)疏松基金會(National Osteoporosis Found-ation,NOF)和ISCD均推薦骨密度測量為治療的常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)[107,220]。NOF建議每2年進(jìn)行1次重復(fù)測量骨密度[107],ISCD提倡首次隨訪測定應(yīng)在啟動治療或改變治療后1年進(jìn)行。本指南推薦在藥物首次治療或改變治療后每年重復(fù)骨密度測量,以監(jiān)測療效。

(3)骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物在治療監(jiān)測中的作用:在抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療中,BTMs的變化明顯早于骨密度。當(dāng)用強(qiáng)效的抗骨吸收治療時,BTMs快速下降,并于幾個月內(nèi)降至較低平臺期[221],這種BTMs短期的下降與后續(xù)持久的骨密度變化和骨折風(fēng)險的下降相關(guān)[222-223],而對促骨形成藥物如特立帕肽,早期的骨形成標(biāo)志物的升高預(yù)示著隨后骨密度增加[218]。監(jiān)測中當(dāng)患者BTMs的變化超過LSC時,才具臨床意義[93,224]。為避免BTMs檢測差異,建議禁食12 h,于晨起空腹檢測。若治療期間需多次隨訪采集標(biāo)本,建議盡量與第一次采集標(biāo)本時間相同,并在同一實驗室檢測。建議在使用抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療前檢測BTMs的基線水平,在藥物治療后每隔3~6個月檢測患者BTMs水平,以了解BTMs的變化,判斷藥物治療效果及患者對治療的依從性,以便進(jìn)一步調(diào)整治療方案[96]。 

(4)脊椎影像學(xué)檢查:每年進(jìn)行精確的身高測定對于判斷骨質(zhì)疏松癥治療療效是非常重要的。當(dāng)患者身高縮短2 cm以上,無論是急性還是漸進(jìn)性,均應(yīng)進(jìn)行脊椎X線影像學(xué)檢查(主要是胸、腰椎X線正側(cè)位攝片),以明確是否有新發(fā)椎體骨折發(fā)生[83]。在為明確是否有椎體骨折而行首次脊椎影像學(xué)檢查后,若再次出現(xiàn)提示有新發(fā)椎體骨折的狀況,如身高變矮、出現(xiàn)新的腰背痛、形體變化或在胸部X線檢查時偶然發(fā)現(xiàn)新的脊椎畸形,應(yīng)再次進(jìn)行相應(yīng)的脊椎影像學(xué)檢查。若患者考慮短暫停藥(或藥物假期),應(yīng)重復(fù)進(jìn)行脊椎影像學(xué)檢查以明確有無新發(fā)椎體骨折;若治療期間仍有新發(fā)椎體骨折,則表明需要更強(qiáng)的治療或繼續(xù)治療,而不是考慮停藥[83]。

康復(fù)治療

針對骨質(zhì)疏松癥的康復(fù)治療主要包括運(yùn)動療法、物理因子治療、作業(yè)療法及康復(fù)工程等。 

1.運(yùn)動療法

運(yùn)動療法簡單實用,不但可增強(qiáng)肌力與肌耐力,改善平衡、協(xié)調(diào)性與步行能力,而且可改善骨密度、維持骨結(jié)構(gòu),降低跌倒與脆性骨折的發(fā)生風(fēng)險等。運(yùn)動療法需遵循個體化、循序漸進(jìn)、長期堅持的原則[225]。

治療性運(yùn)動包括有氧運(yùn)動(包括慢跑、游泳、太極、五禽戲、八段錦和普拉提等)、抗阻運(yùn)動(包括舉重、下蹲、俯臥撐和引體向上等)、沖擊性運(yùn)動(如體操、跳繩)、振動運(yùn)動(如全身振動訓(xùn)練)等[226-230]。 

高強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練聯(lián)合沖擊性訓(xùn)練(high-intensity resistance and impact training,HiRIT)能有效增加低骨量或骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度,降低骨折風(fēng)險,而且安全有效,耐受性好。為了確保安全,HiRIT訓(xùn)練項目必須在專業(yè)人士(運(yùn)動科學(xué)家或物理治療師)的嚴(yán)格指導(dǎo)下進(jìn)行,每周2次,每次30 min,為期8個月,且第1個月以自重訓(xùn)練和低強(qiáng)度的負(fù)荷訓(xùn)練過渡為主,重點學(xué)習(xí)HiRIT訓(xùn)練的動作模式??棺枇α坑?xùn)練主要包括硬拉、肩部推舉及深蹲,5組重復(fù)5次,強(qiáng)度在80%~85%一個最大重復(fù)值(repetition maximum,RM)[231-236]。沖擊性訓(xùn)練主要以跳躍練習(xí)為主。該訓(xùn)練方法需要在專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行。在沒有專業(yè)人士指導(dǎo)的情況下,建議根據(jù)個人的身體狀況,采用中等強(qiáng)度的運(yùn)動方案為主。 

骨質(zhì)疏松性骨折早期應(yīng)在保證骨折斷端穩(wěn)定性的前提下,加強(qiáng)骨折鄰近關(guān)節(jié)被動運(yùn)動(如關(guān)節(jié)屈伸等)及骨折周圍肌肉的等長收縮訓(xùn)練等,以預(yù)防肺部感染、關(guān)節(jié)攣縮、肌肉萎縮及廢用性骨質(zhì)疏松;后期應(yīng)以主動運(yùn)動、漸進(jìn)性抗阻運(yùn)動及平衡協(xié)調(diào)與核心肌力訓(xùn)練為主。 

2.物理因子治療 

脈沖電磁場、體外沖擊波、紫外線等物理因子治療可增加骨量[237-239];超短波、微波、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、中頻脈沖等治療可減輕疼痛;對骨質(zhì)疏松性骨折或者骨折延遲愈合可選擇低強(qiáng)度脈沖超聲波、體外沖擊波等治療以促進(jìn)骨折愈合[240-241]。神經(jīng)肌肉電刺激、針灸等治療可增強(qiáng)肌力、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù),改善肢體功能。聯(lián)合治療方式與治療劑量需依據(jù)患者病情與自身耐受程度選擇。 

3.作業(yè)療法

作業(yè)療法以針對骨質(zhì)疏松癥患者的康復(fù)宣教為主,包括指導(dǎo)患者正確的姿勢,改變不良生活習(xí)慣,提高安全性。作業(yè)療法還可分散患者注意力,減少對疼痛的關(guān)注,緩解由骨質(zhì)疏松癥引起的焦慮、抑郁等不利情緒。 

4.康復(fù)工程 

在創(chuàng)新康復(fù)醫(yī)療服務(wù)模式下,應(yīng)積極推動康復(fù)醫(yī)療與康復(fù)輔助器具配置服務(wù)銜接融合。行動不便、跌倒高風(fēng)險者可選用拐杖、助行架、髖部保護(hù)器等輔助器具,建議佩戴防跌倒手表(如WATCH數(shù)字系列等),以提高行動能力,減少跌倒及骨折的發(fā)生。急性或亞急性骨質(zhì)疏松性椎體骨折的患者可使用脊柱支架,以緩解疼痛,矯正姿勢,預(yù)防再次骨折等。應(yīng)對不安全的環(huán)境進(jìn)行適當(dāng)改造,如將樓梯改為坡道、衛(wèi)生間增加扶手等,以減少跌倒發(fā)生風(fēng)險。健全康復(fù)醫(yī)療服務(wù)體系,開展社區(qū)內(nèi)健康教育,骨科康復(fù)醫(yī)療團(tuán)隊定期隨訪[242-243],以及加強(qiáng)康復(fù)醫(yī)療人才培養(yǎng)和隊伍建設(shè),培養(yǎng)協(xié)調(diào)員專門介入高骨折風(fēng)險的骨質(zhì)疏松癥患者管理,將有助于骨質(zhì)疏松癥患者的康復(fù)管理[244]。 

分級診療 

骨質(zhì)疏松癥的分級診療,即按照疾病的輕、重、緩、急及治療難易程度進(jìn)行分級,不同級別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)不同疾病狀況的治療,實現(xiàn)基層首診和雙向轉(zhuǎn)診,以有效利用衛(wèi)生資源,做好骨質(zhì)疏松癥的防控和管理,同時提高醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展骨質(zhì)疏松癥預(yù)防控制的能力[83,245]。近年國內(nèi)對此進(jìn)行了積極的實踐和實質(zhì)性推進(jìn)[246-250]。 

1.骨質(zhì)疏松癥分級診療服務(wù)目標(biāo) 

以基層首診、雙向轉(zhuǎn)診、急慢分治、上下聯(lián)動作為骨質(zhì)疏松癥分級診療的基本診療模式,逐步實現(xiàn)不同級別、不同類別醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的有序轉(zhuǎn)診。指導(dǎo)患者合理就醫(yī)、規(guī)范治療,從而降低骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率及其所致的死亡率。

2.不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)骨質(zhì)疏松癥分級診療流程及分工

分級診療流程如圖4所示,各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)在骨質(zhì)疏松癥診療中分工如下: 

一級醫(yī)院:鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)等基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu),通過建立居民健康檔案、組織居民健康檢查等多種方式開展骨質(zhì)疏松癥高危人群篩查,登記確診的骨質(zhì)疏松癥患者。開展社區(qū)人群骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)危險因素的健康教育;開展患者隨訪、基本治療及康復(fù)治療;對診斷不明者、嚴(yán)重并發(fā)癥者及時轉(zhuǎn)往上級醫(yī)院診療。

二級醫(yī)院:負(fù)責(zé)骨質(zhì)疏松癥臨床初步診斷,按照診療指南、制定個體化治療方案;診斷不明及重癥者盡快轉(zhuǎn)診到三級醫(yī)院診治,對病情穩(wěn)定者進(jìn)行隨診。

三級醫(yī)院:負(fù)責(zé)骨質(zhì)疏松癥確診,根據(jù)需要完善相關(guān)檢查,明確病因。開展綜合及規(guī)范的治療。治療后病情穩(wěn)定者可以轉(zhuǎn)診到一、二級醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)治療、隨訪及康復(fù)。

利益沖突聲明:參與本指南撰寫的所有成員不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)略

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圖4骨質(zhì)疏松癥分級診療流程

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編寫組名單

  • 顧問:廖二元、徐苓、孟迅吾

  • 組長:章振林

  • 副組長:夏維波、李梅、程曉光、謝忠建、劉建民、徐又佳

  • 執(zhí)行組長:劉建民

  • 秘書:岳華、王鷗

  • 成員(按姓氏筆劃排序):

丁悅、王以朋、王鷗、王覃、尹香君、付勤、朱梅、劉建民、邢小平、呂金捍、李梅、李玉坤、李蓬秋、余衛(wèi)、沈霖、陳林、陳德才、陳曉云、宋純理、嚴(yán)世貴、張浩、汪純、岳華、羅湘杭、林華、金小嵐、鄭麗麗、鄭厚峰、侯建明、姜艷、胡予、徐苓、夏維波、袁凌青、徐又佳、唐海、晁愛軍、盛志峰、章振林、謝忠建、謝楊麗、游利、程曉光、程群、曾玉紅、廖二元、詹紅生、霍亞南

編寫組成員作者單位:

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院(章振林、岳華、汪純、張浩);中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院(夏維波、李梅、孟迅吾、徐苓、王以朋、邢小平、余衛(wèi)、王鷗、姜艷);北京積水潭醫(yī)院(程曉光);中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院(廖二元、謝忠建、袁凌青、盛志峰);上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(劉建民);蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院(徐又佳);南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院(林華);成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(金小嵐);中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛(付勤);福建省立醫(yī)院(侯建明);北京友誼醫(yī)院(唐海);陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院(陳林、謝楊麗);四川大學(xué)華西醫(yī)院(陳德才、王覃);寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院(呂金捍);浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院(嚴(yán)世貴);河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院(李玉坤);天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院(朱梅);江西省人民醫(yī)院(霍亞南);鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院(鄭麗麗);四川省人民醫(yī)院(李蓬秋);上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(詹紅生);西湖大學(xué)(鄭厚峰);華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院(沈霖);中南大學(xué)湘雅醫(yī)院(羅湘杭);北京大學(xué)第三醫(yī)院(宋純理);中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院(丁悅);天津醫(yī)院(晁愛軍);復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院(程群);西安紅會醫(yī)院(曾玉紅);復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(胡予);上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院(游利);上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(陳曉云);中國疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染性疾病預(yù)防控制中心(尹香君) 

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通訊作者

章振林

醫(yī)學(xué)博士、二級教授、主任醫(yī)師,博士研究生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松和骨病??浦魅渭媾R床研究中心執(zhí)行主任,上海市骨疾病臨床研究中心主任,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會主任委員。以負(fù)責(zé)人獲得國家自然科學(xué)基金8項,第一作者或通信作者發(fā)表SCI論文125篇,發(fā)表在Am J Hum Genetics、JBMR、JCEM、BONE和Osteoporosis Int等權(quán)威雜志。2008年獲得上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、2012年獲得上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、2012年獲得上海市領(lǐng)軍人才,2016年獲得國務(wù)院政府特殊津貼。以第一完成人因“骨質(zhì)疏松和單基因骨病的遺傳機(jī)制和臨床應(yīng)用”于2012年獲得上海市科技進(jìn)步一等獎。

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