作者：詹文志 賴克方
單位：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 國家呼吸醫(yī)學(xué)中心 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣州呼吸健康研究院 引用本文: 詹文志, 賴克方. 嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎研究進(jìn)展 [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2023, 46(2) : 192-196. DOI:
10.3760/cma.j.cn112147-20220516-00411. 嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎是慢性咳嗽的常見病因，其存在與支氣管哮喘類似的嗜酸細(xì)胞性氣道炎癥卻缺乏氣道高反應(yīng)性與氣流阻塞，機(jī)制尚未完全明確，可能與氣道炎癥分布的部位、炎癥介質(zhì)、重要代謝通路失衡以及氣道重塑等差異有關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎對吸入性糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，然而停藥后易復(fù)發(fā)，較長療程的吸入性糖皮質(zhì)激素治療可降低復(fù)發(fā)率。現(xiàn)有研究顯示，嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎是一種獨(dú)立疾病，而非支氣管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的前期狀態(tài)。 嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）是慢性咳嗽的重要病因，臨床上表現(xiàn)為胸部影像學(xué)無明顯異常的慢性咳嗽，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞增高，肺通氣功能無明顯異常，無氣道高反應(yīng)性，糖皮質(zhì)激素治療效果良好［1］。 EB最早由Gibson等［2］于1989年報(bào)道。10年后，Brightling等［3］首次報(bào)道EB是慢性咳嗽的一個(gè)常見病因（占13.2%）。隨后在不同國家及地區(qū)的慢性咳嗽病因調(diào)查結(jié)果顯示，EB占比為4.9%~33.0%［4］。中國全國多中心慢性咳嗽病因調(diào)查的結(jié)果顯示，EB占慢性咳嗽病因的17.3%，且在各中心均是慢性咳嗽的常見病因［5］。在亞急性咳嗽的病因分布中，EB所占比例則可高達(dá)18.5%［6］。此外，在一項(xiàng)多中心回顧性分析出現(xiàn)職業(yè)相關(guān)支氣管哮喘（簡稱哮喘）癥狀的病因分布研究發(fā)現(xiàn)，13%患者的病因是職業(yè)相關(guān)EB［7］。EB的病因可能與過敏因素及大氣污染有關(guān)。超三分之一的EB患者具有特異質(zhì)，對塵螨、花粉、蘑菇孢子等過敏［4，8, 9］。化學(xué)試劑或化學(xué)制品亦可致病，如乳膠手套、丙烯酸鹽、苯乙烯、金屬加工液等［10, 11, 12, 13］。亦有個(gè)案報(bào)告藥物可致EB，如布西拉明（bucillamine）及來氟米特（leflunomide）等［14, 15］。我們發(fā)現(xiàn)交通相關(guān)的空氣污染可引起豚鼠氣道的嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，提示與嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥相關(guān)的慢性咳嗽可能與空氣污染有關(guān)［16］。為何EB患者存在與哮喘類似的嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥卻缺乏氣道高反應(yīng)性，機(jī)制并未完全明確，可能與氣道炎癥分布的部位、炎癥介質(zhì)、重要代謝通路失衡以及氣道重塑的差異有關(guān)。誘導(dǎo)痰、支氣管肺泡灌洗液和氣道黏膜病理檢查發(fā)現(xiàn)EB與哮喘的氣道炎癥病理特點(diǎn)存在類似之處，均涉及多種炎癥細(xì)胞浸潤，包括嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞及固有淋巴樣2型細(xì)胞等［17, 18, 19］。但相較于哮喘的全氣道嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，我們發(fā)現(xiàn)EB的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥范圍主要局限在大氣道［18］。此外，EB的氣道炎癥程度比哮喘更輕，其炎癥細(xì)胞主要浸潤于氣道黏膜的黏膜層［20］。EB與哮喘的肺泡灌洗液及氣道黏膜層中表達(dá)IL-4或IL-5的T細(xì)胞顯著高于健康對照，然而疾病組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。相較于哮喘，氣道分泌的肥大細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL8及CXCL10在EB中亦顯著高［22］。但哮喘氣道平滑肌層的肥大細(xì)胞數(shù)量則比EB顯著高，且其浸潤密度與氣道高反應(yīng)性相關(guān)［23］。此外，相較EB，哮喘平滑肌層表達(dá)IL-4及IL-13的細(xì)胞（主要是肥大細(xì)胞）亦顯著高［24］。因此，我們推測這些炎癥細(xì)胞及其分泌的炎性介質(zhì)主要在EB的黏膜層起作用，而對黏膜下層平滑肌的作用相對減弱，可能是EB不出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性的原因之一。Sastre等［25］發(fā)現(xiàn)EB與哮喘誘導(dǎo)痰細(xì)胞IL-5、IL-4、IL-13、IL-10、IFN-γ、IL-2、IL-8、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及腫瘤壞死因子（TNF）-α等細(xì)胞因子基因表達(dá)無差異。疾病組間的誘導(dǎo)痰IL-17A水平差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［26］。亦有研究發(fā)現(xiàn)，雖然EB與哮喘的誘導(dǎo)痰IL-5水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)L-13水平在哮喘顯著高，且與氣道高反應(yīng)性相關(guān)［27］。此外，哮喘氣道的組胺水平及嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白亦高于EB［28］。細(xì)胞膜磷脂可在磷脂酶A2的作用下生成花生四烯酸，而花生四烯酸可在脂氧合酶的作用下生成白三烯，亦可通過環(huán)氧合酶及特異前列腺素合酶的催化下轉(zhuǎn)化為前列腺素E2（PGE2）及前列腺素D2（PGD2）等［29］。白三烯是氣道平滑肌的強(qiáng)烈收縮劑，同時(shí)能促使呼吸道黏液分泌增加，增加呼吸道血管通透性，引起黏膜水腫，加重嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥［30］。由激活的肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞等釋放的PGD2，可通過DP1受體和DP2受體參與哮喘氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性的發(fā)生［31］。PGE2則具有舒張氣道平滑肌的作用，可抑制EB患者氣道平滑肌的增殖［32］。白三烯、PGD2在EB及哮喘氣道中均較健康對照顯著高，然而EB氣道PGE2水平顯著高于哮喘及健康對照，且其白三烯/PGE2的比值顯著低于哮喘患者，提示花生四烯酸在哮喘患者氣道更傾向代謝為具有收縮氣道作用的白三烯，而EB患者更傾向生成具有舒張氣道作用的PGE2［25，33］。氣道氧化應(yīng)激和抗氧化的失衡是哮喘重要的疾病機(jī)制［34］。我們既往研究發(fā)現(xiàn)，與氧化應(yīng)激相關(guān)的谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶M1（GSTM1）在哮喘模型小鼠表達(dá)下調(diào)，在EB模型小鼠表達(dá)上調(diào)；而熱休克蛋白B1（HSPB1）在哮喘模型小鼠表達(dá)上調(diào)，在EB模型小鼠表達(dá)下調(diào)。GSTM1高表達(dá)起到抗氧化作用而抑制氣道高反應(yīng)，熱休克蛋白作為急性炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中的重要因子，可能通過對多種蛋白的調(diào)控參與哮喘發(fā)病［35］。我們既往研究亦發(fā)現(xiàn)EB患者肺泡灌洗液中可反映氧化應(yīng)激水平的8-異前列腺素F2α（8-epi-prostaglandin F2alpha）濃度顯著低于哮喘患者［36］。氣道黏膜基底膜增厚及氣道平滑肌肥大/增生是哮喘病理特征之一，也是哮喘氣道重塑的一個(gè)重要特征［37, 38］。基底膜的厚度及氣道平滑肌增生與哮喘病情的嚴(yán)重程度、氣道高反應(yīng)性和氣流受限呈正相關(guān)［38］。在哮喘氣道重塑中發(fā)揮重要作用的TGF-β1和血小板衍化生長因子（PDGF）在EB和哮喘的氣道上皮細(xì)胞及黏膜下層細(xì)胞中表達(dá)增多，且在哮喘高于EB，并與基底膜厚度呈正相關(guān)［39］。表皮生長因子家族中一員的雙調(diào)蛋白能促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增生及氣道上皮細(xì)胞黏蛋白的產(chǎn)生，參與哮喘氣道重塑過程。Kim等［40］研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒痰雙調(diào)蛋白顯著高于EB患兒和健康對照組。Brightling等［23］對EB及哮喘的氣道活檢組織病理研究發(fā)現(xiàn)，兩者間的氣道黏膜基底膜厚度雖比健康對照高，但疾病組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Park等［41］通過高分辨率CT對EB及哮喘的氣道壁面積進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)EB的氣道壁面積百分比顯著低于哮喘患者，提示EB氣道重塑水平低于哮喘患者。我們既往研究亦發(fā)現(xiàn)EB患者上皮下黏膜層纖維蛋白增多，其基底膜厚度小于哮喘［20］。此外，從目前的研究看，大多數(shù)EB患者氣道平滑肌肥大/增生并不明顯。誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查是診斷EB的最關(guān)鍵方法。美國ACCP咳嗽指南及澳大利亞CICADA咳嗽指南中采用誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比>3%作為EB的必要診斷標(biāo)準(zhǔn)［42, 43］，而中國咳嗽指南根據(jù)中國人群誘導(dǎo)痰細(xì)胞正常參考值，把痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥2.5%作為EB的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。如果無法進(jìn)行誘導(dǎo)痰檢測或誘導(dǎo)痰不成功，通過纖維支氣管鏡取支氣管灌洗液進(jìn)行細(xì)胞分類計(jì)數(shù)亦可用于EB的診斷［43］。誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)是評估氣道炎癥的理想方法?；谔凳人嵝粤＜?xì)胞變化情況來調(diào)整哮喘管理措施可以減輕哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，從而使哮喘患者獲益［44］?；谔凳人嵝粤＜?xì)胞變化來調(diào)節(jié)EB患者的治療措施，如增加或減少激素用量或療程，是否會(huì)給EB患者帶來益處值得進(jìn)一步研究。呼出氣一氧化氮（FeNO）作為氣道炎癥標(biāo)志物，可以反映氣道的嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥水平，其在關(guān)于哮喘氣道炎癥評估及治療管理中有較多的研究［45］。目前有關(guān)FeNO診斷EB價(jià)值的研究較少。我們前期研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)FeNO>31.5 ppb時(shí)，其對激素敏感性咳嗽（EB、咳嗽變異性哮喘及變應(yīng)性咳嗽）具有較高的特異度（91.1%），中等偏低的敏感度（54.0%），但不能很好進(jìn)一步區(qū)分EB及咳嗽變異性哮喘［46］。Liu等［47］則發(fā)現(xiàn)FeNO以32.5 ppb為截?cái)嘀悼梢詮暮喜⒆儜?yīng)性鼻炎的慢性咳嗽人群中較好鑒別出EB及咳嗽變異性哮喘，結(jié)合最大呼氣中段流量（FEF）25~75 可以進(jìn)一步較好區(qū)分EB及咳嗽變異性哮喘。Song等［48］薈萃分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用FeNO用于診斷EB的價(jià)值有限。盡管如此，在誘導(dǎo)痰細(xì)胞無法獲得時(shí)，利用FeNO篩查激素敏感性咳嗽，在臨床可能會(huì)簡便易行，有助于慢性咳嗽的經(jīng)驗(yàn)性治療。通常采用吸入性糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。EB對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，治療后咳嗽較易緩解，痰嗜酸性粒細(xì)胞水平亦可明顯下降至正?；蚪咏！€(gè)別病例需要長期吸入糖皮質(zhì)激素甚至口服/靜脈糖皮質(zhì)激素治療才能控制痰嗜酸性粒細(xì)胞增高。EB停藥后易復(fù)發(fā)。我們既往研究顯示，使用吸入激素治療1個(gè)月時(shí)，1年復(fù)發(fā)率可達(dá)41.9%，治療2個(gè)月時(shí)，1年復(fù)發(fā)率為20%，若治療4個(gè)月時(shí)，1年復(fù)發(fā)率僅10.7%，提示療程對復(fù)發(fā)率有一定的影響，EB應(yīng)采用不少于2個(gè)月的吸入激素治療［49］。但治療的最佳療程多長為宜，目前尚無定論。Cai等［50］對26例EB患者隨機(jī)采用雙倍劑量布地奈德和單倍劑量布地奈德加孟魯司特連續(xù)治療4周，兩組咳嗽視覺模擬分值均顯著減少，痰嗜酸性粒細(xì)胞均降至正常范圍，兩組咳嗽視覺模擬分值及痰嗜酸性粒細(xì)胞的改善程度則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bao等［51］對65例EB患者隨機(jī)采用單倍劑量布地奈德和單倍劑量布地奈德加孟魯司特連續(xù)治療4周，兩組的咳嗽嚴(yán)重程度評分及痰嗜酸性粒細(xì)胞等指標(biāo)均有所改善，但布地奈德加孟魯司特組對這些指標(biāo)改善更顯著。這提示使用白三烯受體拮抗劑在EB治療上有潛在的價(jià)值，然而需要更多的臨床研究證據(jù)。EB經(jīng)激素治療咳嗽緩解后的預(yù)后轉(zhuǎn)歸研究較少。Hancox等［52］報(bào)道8例EB經(jīng)過5~10年的隨訪觀察，均無進(jìn)展氣道高反應(yīng)性，4例咳嗽完全緩解未復(fù)發(fā)，其余4例因伴有其他合并癥如胃食管反流、鼻后滴流及支氣管擴(kuò)張等仍有反復(fù)咳嗽，其中1例有60包年吸煙史的患者肺功能進(jìn)展為持續(xù)性氣流受限。Park等［53］對24例EB患者進(jìn)行了長達(dá)48個(gè)月的隨訪，19例咳嗽無復(fù)發(fā)，5例EB復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者中有3例FEV1出現(xiàn)進(jìn)行性下降（>20%），其中1例進(jìn)展為哮喘。而Berry等［54］對32例EB患者進(jìn)行了1年以上隨訪（平均3.1年），僅有1例完全緩解，其余患者反復(fù)出現(xiàn)咳嗽或氣道高嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，其中有3例進(jìn)展為哮喘，5例肺功能出現(xiàn)不可逆性氣流阻塞，并且發(fā)現(xiàn)吸煙、女性和氣道持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞炎癥是FEV1下降的危險(xiǎn)因素。基于上述的臨床觀察及嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥亦可見于哮喘及部分慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺），部分學(xué)者認(rèn)為EB可能是哮喘或慢阻肺的前期狀態(tài)。然而我們對143例EB患者進(jìn)行長達(dá)10年的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)雖有高達(dá)60%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但僅5.7%的患者進(jìn)展成輕度哮喘，這一比例并不明顯高于普通人群的哮喘患病率，且FEV1長期保持穩(wěn)定，僅見小氣道功能有所下降［8］。因而，我們認(rèn)為EB并不是哮喘或慢阻肺的前期狀態(tài)，而是一種獨(dú)立的疾病。由于倫理問題等原因，既往研究均是觀察性研究，未能進(jìn)行安慰劑對照研究，無法確定激素治療是否會(huì)對EB的預(yù)后造成影響。我們既往對EB患者隨機(jī)采用不同療程的吸入激素治療，隨訪發(fā)現(xiàn)吸入激素治療療程過短會(huì)導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率，4個(gè)月的治療可以顯著減少復(fù)發(fā)率［49］。 參考文獻(xiàn)（略） |
