反復(fù)種植失敗的主因——內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜異位癥。子宮內(nèi)膜息肉，子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥與腺肌瘤，子宮肌瘤在分子病理生理學(xué)機制上，具有同向性機制。相關(guān)內(nèi)容與女性內(nèi)分泌功能，生殖功能，異常子宮出血，生化妊娠，胎停，流產(chǎn)，反復(fù)種植失敗，卵巢功能減退，黃體功能不足，卵巢早衰及DOR卵巢儲備不足等所有生殖病理相關(guān)。慢性炎癥纖維化機制，雌激素效應(yīng)和孕激素抵抗是其中的核心。下面就子宮內(nèi)膜息肉，子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥與腺肌瘤，子宮肌瘤相關(guān)發(fā)病發(fā)展的病理生理機制簡述如下，以助于理解相關(guān)病理后果如：生化妊娠，反復(fù)種植失敗，子宮內(nèi)膜容受性和蛻膜化缺陷機制，以及妊娠早中晚期宮縮機制。子宮內(nèi)膜息肉是子宮內(nèi)膜異位癥的在位內(nèi)膜表型，這是我們長期臨床觀察和實踐的提出的觀點。子宮內(nèi)膜息肉與雌激素效應(yīng)，孕激素抵抗，內(nèi)膜成纖維細胞增加相關(guān)，在發(fā)生和發(fā)展的機制上與子宮內(nèi)膜異位癥密切相關(guān)。在內(nèi)分泌上，子宮內(nèi)膜息肉存在黃體功能不足，孕激素絕對不足或相對不足孕激素抵抗，前列腺素合成增加，內(nèi)膜炎癥伴隨成纖維細胞的增殖，內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化不足，局灶性增生而導(dǎo)致息肉形成。子宮內(nèi)膜息肉嚴(yán)重影響子宮內(nèi)膜容受性，也是蛻膜化缺陷的主因。由于幾乎所有醫(yī)生分子病理生理知識的嚴(yán)重缺乏，因此難以理解息肉的形成機制。對孕激素抵抗，雌激素效應(yīng)，前列腺素合成，成纖維細胞的增殖一無所知。因此無法理解內(nèi)膜息肉對內(nèi)膜容受性和胚胎種植的嚴(yán)重影響。蛻膜化缺陷是胚胎著床或種植失敗原因，更是反復(fù)種植失敗原因，也是生化妊娠，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)最重要病因之一。然而由于所有醫(yī)生對分子病理生理機制的嚴(yán)重?zé)o知，長期缺乏基礎(chǔ)研究的經(jīng)歷和基礎(chǔ)文獻閱讀的能力，因此，完全無法理解蛻膜化缺陷機制。有關(guān)蛻膜化缺陷機制，可以參閱王若光教授既往多次講課內(nèi)容。慢性子宮內(nèi)膜炎（CE）也是蛻膜化缺陷的重要病因和機制之一。而慢性子宮內(nèi)膜炎又是子宮內(nèi)膜異位癥的在位內(nèi)膜表型之一。慢性子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生發(fā)展與后果，均與子宮內(nèi)膜異位癥高度相關(guān)。如下圖，因為子宮內(nèi)膜異位癥存在細胞免疫缺陷，雌激素效應(yīng)及孕激素抵抗，這是子宮內(nèi)膜炎發(fā)生的基礎(chǔ)原因。血小板在相關(guān)凝血，免疫，炎癥，前列腺素合成與轉(zhuǎn)化中扮演重要作用。在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中，血小板通過NFκB（核轉(zhuǎn)錄因子），轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）作用缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通路，刺激花生四烯酸（AA）通過COX2（前列腺素合酶2）轉(zhuǎn)化為前列腺素PGE2等途徑，刺激類固醇合成轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生雌激素效應(yīng)和孕激素抵抗機制，如下圖：這是一個經(jīng)典而清晰的內(nèi)異癥分子病理生理的機制。然而臨床醫(yī)生難以理解和在臨床實踐中有所獲益。主要是基礎(chǔ)知識缺乏和對相關(guān)分子機制無法理解有關(guān)。由上圖可知，子宮內(nèi)膜息肉，子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥與腺肌瘤，子宮肌瘤在分子病理生理學(xué)機制上，具有同向性機制。（1）同向性，內(nèi)分泌相關(guān)。炎癥網(wǎng)絡(luò)與孕雄雌效應(yīng)+PGE2合成增加。（2）炎癥反應(yīng)性差異，PGE2，孕激素抵抗。（3）平滑肌效應(yīng)，PGE炎癥，纖維化及沉積。（4）內(nèi)膜異位，EMT，所有子宮內(nèi)膜病變似乎都經(jīng)歷了相同的分子過程如上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化(FMT)，平滑肌肉上皮化生(SMM)和纖維原形成。無論是在位內(nèi)膜或異位內(nèi)膜的分子病理過程均通過上述四個步驟機制不斷進展。即：EMT-MET轉(zhuǎn)化—》FMT—》SMM—》纖維原沉積形成。子宮內(nèi)膜息肉，以及子宮內(nèi)膜異位病灶的產(chǎn)生、種植及病理進展等均是上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程密切相關(guān)。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細胞的過程，參與胚胎發(fā)生、傷口愈合和腫瘤的惡性進展。細胞-細胞以及細胞-細胞外基質(zhì)相互作用被重塑，導(dǎo)致上皮細胞之間以及與基底膜之間的粘附降低，并激活新的轉(zhuǎn)錄程序促進其向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。上皮細胞通過EMT，可逆、短暫地變成類似間充質(zhì)細胞的狀態(tài)。在EMT期間，上皮細胞逐漸失去鵝卵石樣上皮的外觀，變成呈紡錘形間充質(zhì)形態(tài)。大多數(shù)由此產(chǎn)生的間充質(zhì)細胞可以反向恢復(fù)到上皮細胞狀態(tài)，稱為間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)分化（MET）。既往已知EMT在胚胎發(fā)生的特定階段，如胃泌素合成、機體發(fā)育過程中組織生成和傷口愈合中發(fā)揮重要作用。這種上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT-MET）病理過程廣泛存在于子宮內(nèi)膜異位癥的在位內(nèi)膜，特別是異位病灶形成過程如種植、病理持續(xù)和發(fā)展過程。在盆腔，卵巢等部位病灶的持續(xù)性增殖和病理發(fā)展中持續(xù)存在。同時多種腫瘤的惡性進展，很可能都依賴于腫瘤細胞EMT的激活。在腫瘤進展過程中，這種雙向轉(zhuǎn)化狀態(tài)賦予單個腫瘤細胞高度惡性。鑒于對化療和免疫治療的高度耐藥性，探究EMT和準(zhǔn)間質(zhì)狀態(tài)對臨床治療腫瘤有重要指導(dǎo)意義。子宮內(nèi)膜息肉的形成與內(nèi)膜中成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化(FMT)有關(guān)，這種轉(zhuǎn)分化與孕激素抵抗和雌激素效應(yīng)刺激增殖和轉(zhuǎn)化不足相關(guān)，而FMT的過程最為重要。這一過程導(dǎo)致了息肉的發(fā)生和難以轉(zhuǎn)化和隨經(jīng)血脫落。反復(fù)宮腔鏡手術(shù)也難以阻止復(fù)發(fā)。我們認為蛻膜化過程是FMT最好的和最有效的轉(zhuǎn)化方式。而腺肌癥和腺肌瘤發(fā)生發(fā)展過程，不僅僅在子宮肌層出現(xiàn)內(nèi)膜腺體樣病理，同時也是成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化(FMT)過程。這是肌層纖維化進展而成為腺肌癥的原因。腺肌瘤則是合并平滑肌細胞的增殖，子宮肌瘤特征夾雜其中有關(guān)。而子宮肌瘤也是雌激素效應(yīng)，孕激素抵抗及炎癥增殖機制相關(guān)，但纖維化FMT過程較弱或不明顯時，則表現(xiàn)為肌瘤。無論在位內(nèi)膜或病灶（息肉），或異位內(nèi)膜病灶如巧克力囊腫或盆腔灶或DIE（深層內(nèi)異灶）均存在顯著的FMT病理過程，慢性炎癥纖維化進展是病理持久損害的基礎(chǔ)。平滑肌肉上皮化生(SMM)則是腺肌癥不斷進展的機制。纖維原形成是慢性炎癥纖維化等子宮內(nèi)膜異位癥病理損害的結(jié)果病理，在長期腺肌癥及卵巢功能減退，卵巢早衰等性腺纖維化中扮演重要角色，這一病理也是卵泡不斷閉鎖，子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致黃體功能不足，卵巢功能減退，卵巢儲備下降，卵巢早衰的重要機制。同時，纖維原形成也伴隨子宮內(nèi)膜異位癥病人的全身關(guān)節(jié)，結(jié)締組織的病理過程。因此，內(nèi)異癥所有病人均會表現(xiàn)為嚴(yán)重維生素D缺乏，全身關(guān)節(jié)和結(jié)締組織損傷病理。慢性炎癥及炎性因子和炎癥介質(zhì)前列腺素等合成轉(zhuǎn)化增加，也是子宮內(nèi)膜異位癥胃腸道癥狀的主因，同時導(dǎo)致十二指腸痙攣，膽汁排泄不暢，腸道激惹，或腸道慢性炎癥（經(jīng)前和經(jīng)期）腹瀉或便秘等病理的基礎(chǔ)機制。并因此長期存在腸道菌群失調(diào)。胃腸敏感等表現(xiàn)。炎癥反應(yīng)因子在子宮內(nèi)膜異位癥進展中的作用。proliferation of monocytes（單核細胞增殖），activation
of peritoneal macrophages（激活腹腔巨噬細胞），增強TNFa，增強免疫反應(yīng)。 子宮內(nèi)膜異位病變刺激MCP-1的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致單核細胞的增殖。此外，增殖的單核細胞和子宮內(nèi)膜異位病變都激活腹膜巨噬細胞，并刺激這些細胞產(chǎn)生TNF-α。TNF-α增強炎癥反應(yīng)，增加細胞因子的表達，導(dǎo)致血管生成因子和細胞增殖和活力過表達。NK細胞功能下降，VEGF生成增加。EMS是一種炎癥性疾病，可由氧化應(yīng)激引發(fā)并加速。多種因素可促進該疾病的進展，包括ROS和NOS的過量生產(chǎn)和抗氧化酶的生產(chǎn)或功能的減少。EMS可能改變氧化劑和抗氧化劑之間的平衡，有利于腹膜腔和子宮內(nèi)膜異位病變內(nèi)或鄰近的氧化應(yīng)激。這些受損的余額可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的新興市場。此外，炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-14等細胞因子和趨化因子在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。EMS在患者中可能有一些病理作用，包括不孕或DNA損傷（導(dǎo)致胚胎染色體或基因組異常），這都可能是由氧化應(yīng)激產(chǎn)生的氧自由基引起的。參與炎癥反應(yīng)、激素受體和氧化應(yīng)激的基因的遺傳變異是與EMS發(fā)育相關(guān)的危險因素。遺傳異常涉及EMS發(fā)育通過不同的突變，包括SNPs或染色體異常。因此，EMS是一種多因素的疾病，需要更多的調(diào)查來引入其進展中最重要的因素。子宮內(nèi)膜息肉提示子宮內(nèi)膜異位癥存在的證據(jù)，也是子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜的表型，是反復(fù)種植失敗，生化妊娠，胎停和流產(chǎn)的主因病因之一。子宮內(nèi)膜異位癥和腺肌癥等導(dǎo)致復(fù)雜病理生理變化和進展，發(fā)病率越來越高，其實質(zhì)是生育力不斷破壞，或錯失機遇，其對生殖損害的認知臨床仍然無知。除遺傳學(xué)因素相關(guān)的胚胎質(zhì)量因素外，而胚胎質(zhì)量因素相關(guān)的配子如卵子精子受損也與子宮內(nèi)膜異位癥病理密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜異位癥是僅次于遺傳學(xué)因素的導(dǎo)致內(nèi)膜容受性病理，蛻膜化缺陷，以及慢性內(nèi)膜炎的主要基礎(chǔ)病因。因此，子宮內(nèi)膜異位癥和腺肌癥等相關(guān)病理，是生化妊娠、反復(fù)種植失敗，胎停和流產(chǎn)，以及孕早中晚期宮縮，子宮痙攣，胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)動過度而臍轉(zhuǎn)扭轉(zhuǎn)、打結(jié)，螺旋指數(shù)上升，胎盤早剝，絨毛膜下出血或血腫，胎盤早破，以及宮縮導(dǎo)致宮頸機能不全，大月份流產(chǎn)，早產(chǎn)的主因。然而，由于幾乎所有醫(yī)生的基礎(chǔ)知識和分子病理生理知識的普遍無知，目前臨床仍然無法真正理解子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)分子病理機制，導(dǎo)致應(yīng)對各種妊娠失敗無法圓滿。甚至許多無知處理或不當(dāng)應(yīng)對。值得警示和深入學(xué)習(xí)提高認知水平。
