中國人民解放軍部隊聯(lián)勤保障第903醫(yī)院

王博 譯

摘要：

靜脈液體（IV）復(fù)蘇是膿毒癥休克初期復(fù)蘇的關(guān)鍵組成部分，國際共識指南建議至少給予30mL/kg等滲晶體液。其原理是恢復(fù)循環(huán)容量并優(yōu)化每搏量。眾所周知，支持這一策略的高質(zhì)量證據(jù)很少，大多數(shù)研究都是觀察性或回顧性的。在過去十年中，有證據(jù)表明，在ICU已經(jīng)接受初步復(fù)蘇的膿毒癥休克患者中，大量的液體正平衡與更糟糕的結(jié)果相關(guān)。在低收入國家進(jìn)行的隨機(jī)試驗發(fā)現(xiàn)，作為初始復(fù)蘇的一部分，給予更多的液體，膿毒癥和低灌注患者的死亡率增加，然而，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為其他情況是不可能的。這種不確定性導(dǎo)致了實踐中的變化，一些人主張更保守的液體策略，加上早期引入血管加壓劑以支持血流動力學(xué)。這個問題是幾個正在進(jìn)行的臨床試驗的主題。本文總結(jié)了膿毒癥休克中靜脈輸液復(fù)蘇的證據(jù)現(xiàn)狀，并針對我們對這一重要領(lǐng)域不斷發(fā)展的理解，為從業(yè)者提供了指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：休克，膿毒癥，液體治療，重癥護(hù)理

引言

靜脈液體（IV）復(fù)蘇在19世紀(jì)30年代霍亂爆發(fā)期間首次被描述，并在20世紀(jì)早期被采用為常規(guī)實踐。盡管它們在常規(guī)臨床治療中廣泛使用，但直到最近，才開始在一系列臨床疾病中系統(tǒng)地評估IV液體的安全性和有效性。已經(jīng)解決的具體問題是晶體溶液與白蛋白的使用、合成淀粉溶液的安全性，以及將0.9%氯化鈉的使用與所謂的“平衡”等滲晶體流體進(jìn)行比較。

膿毒癥是一個重大的全球健康問題，每年估計有4900萬起事件、病例和1100萬例相關(guān)死亡。膿毒癥被定義為由于宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，而膿毒癥休克是膿毒癥的一個分型，與單純敗血癥相比，其中特別嚴(yán)重的循環(huán)、細(xì)胞代謝異常與更高的死亡率風(fēng)險相關(guān)。臨床上，膿毒性休克被認(rèn)為是在充分的液體復(fù)蘇后，仍需血管升壓藥維持平均動脈血壓（MAP）≥65mmHg，且乳酸升高>2mmol/L。拯救膿毒癥運(yùn)動指南的最新版本建議，如果在治療的前3小時內(nèi)靜脈輸注晶液體，應(yīng)為30mL/kg，盡管這是基于低質(zhì)量證據(jù)的“弱”建議。在急性疾病過程中，將膿毒癥休克的液體管理的分成不同階段是有用的。例如，將其特征描述為復(fù)蘇、優(yōu)化、穩(wěn)定和降階梯階段四個部分組成。

液體復(fù)蘇的生理學(xué)原理

在膿毒癥休克中進(jìn)行液體輸注的基本原理是恢復(fù)循環(huán)血容量并優(yōu)化心輸出量。作為膿毒癥相關(guān)全身炎癥反應(yīng)的一部分，由于口服液體攝入減少、呼吸道和胃腸道損失以及毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致的外滲，可能會導(dǎo)致低血容量。根據(jù)Frank Starling原理，增加前負(fù)荷會使每搏量增加，盡管膿毒癥相關(guān)的心肌功能障礙會改變這種關(guān)系。液體反應(yīng)性（FR）定義為循環(huán)對液體輸注的反應(yīng)，表現(xiàn)為每搏量增加15%，盡管只有大約50%的膿毒癥休克患者可以證明存在反應(yīng)性。除了臨床檢查（包括脈搏、呼吸、血壓、精神狀態(tài)、外周灌注）外，最好使用動態(tài)技術(shù)，如：超聲心動圖，脈壓變異性或無創(chuàng)心輸出量監(jiān)測與被動抬腿（PLR）或輸液相結(jié)合。靜態(tài)指標(biāo)，如：中心靜脈壓（CVP）與FR無關(guān)。雖然評估液體反應(yīng)性的最佳方法仍存在爭議，但有證據(jù)表明，該方法可減少液體正平衡，減少呼吸和腎衰竭，盡管對死亡率的影響尚不清楚。重要的是要認(rèn)識到靜脈輸液的血流動力學(xué)效應(yīng)通常是不會持續(xù)的。

對靜脈液體復(fù)蘇有益的證據(jù)

Rivers于2001年進(jìn)行的一項具有里程碑意義的試驗表明，在一項針對膿毒癥休克患者的單中心研究中，通過一系列治療措施（包括以中心靜脈氧合為復(fù)蘇目標(biāo)的靜脈輸液復(fù)蘇），絕對死亡率降低了16%。十年后，ProCESS、PROMISE和ARISE試驗發(fā)現(xiàn)，Rivers早期目標(biāo)導(dǎo)向治療方案和常規(guī)治療的死亡率沒有差異。然而，干預(yù)組和常規(guī)治療組的死亡率與Rivers試驗中的干預(yù)組相似或低于干預(yù)組，靜脈輸液量也相似，平均而言，在三次試驗的前6小時內(nèi)給藥3.7L至5L。因此，靜脈輸液復(fù)蘇已被納入常規(guī)。盡管這與死亡率隨時間的推移而降低有關(guān)，但這與其他因素?zé)o法分開，如及時評估、抗生素、感染源控制和經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生的管理。

在一項對1866名膿毒癥休克患者的觀察性研究中，30mL/kg靜脈輸液可降低風(fēng)險校正死亡率。在一項來自美國的大型單中心回顧性分析中，未能在3小時內(nèi)達(dá)到30mL/kg靜脈輸液量與死亡率增加相關(guān)。另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在校正混雜變量后，較大的初始靜脈輸液量與生存率相關(guān)。一項對5072名接受膿毒癥治療的患者進(jìn)行傾向匹配分析，發(fā)現(xiàn)延遲輸液與死亡率增加之間存在關(guān)聯(lián)。一項基于單中心ICU的研究發(fā)現(xiàn)，較低的死亡率與更快完成初始30mL/kg靜脈輸液有關(guān)。有充血性心力衰竭病史的膿毒癥患者也有類似的發(fā)現(xiàn)。相反，一項多中心回顧性分析沒有發(fā)現(xiàn)死亡率與12小時內(nèi)完成液體輸注的時間之間的關(guān)聯(lián)，盡管包括12至24小時內(nèi)完成液體輸注的患者時，發(fā)現(xiàn)了一個小的影響。澳大利亞一項針對急診科感染患者的研究發(fā)現(xiàn)，在最初24小時內(nèi)大量靜脈輸液與降低住院死亡率之間存在關(guān)聯(lián)，而中國的一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與接受20mL/kg和30mL/kg靜脈輸液的患者相比，接受20-30mL /kg初始靜脈輸液的膿毒癥休克患者死亡率最低。

血管升壓劑治療及其與液體復(fù)蘇的關(guān)系

在膿毒癥的血流動力學(xué)復(fù)蘇中，血管加壓劑的啟動時間與靜脈輸液量密切相關(guān)。早期啟動血管加壓劑（如去甲腎上腺素）可降低死亡率，并減少治療前6小時內(nèi)接受的液體量。在一項隨機(jī)、雙盲安慰劑對照試驗中，開始使用去甲腎上腺素可使更高比例的患者在6小時內(nèi)實現(xiàn)休克緩解，但兩組之間的液體量沒有差異。除了作為外周血管收縮劑的作用外，去甲腎上腺素還增加了心臟前負(fù)荷和每搏量，可能通過減少全身靜脈容量有效地輸送“液體”。

靜脈輸液治療膿毒癥的危害的證據(jù)

許多觀察性研究發(fā)現(xiàn)，液體正平衡是膿毒癥休克患者預(yù)后惡化的獨立預(yù)測因素。對25513名膿毒癥患者的數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)最初24小時的液體量大于6升時，死亡率超過了預(yù)期，每增加一升，死亡率就增加2.3%。不過，每升至5L的死亡率也有小幅度但顯著的下降，下降0.7%。一項對2051例膿毒癥和/或急性呼吸窘迫綜合征患者的系統(tǒng)回顧及薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ICU中的保守輸液或解除復(fù)蘇策略可使得非機(jī)械通氣天數(shù)增加，ICU住院時間縮短，但死亡率無差異，這些數(shù)據(jù)對初始血流動力學(xué)復(fù)蘇中靜脈輸液的使用幾乎沒有指導(dǎo)意義。

相比之下，2011年發(fā)表的擴(kuò)容作為支持療法（FEAST）試驗是我們理解靜脈輸液復(fù)蘇在膿毒癥中作用的關(guān)鍵時刻。該試驗在烏干達(dá)、坦桑尼亞和肯尼亞的6個中心對感染和灌注不足的兒童（中位年齡2歲）進(jìn)行，旨在比較0.9%生理鹽水和5%白蛋白溶液的初始液體復(fù)蘇效果。由于液體復(fù)蘇不是在這種情況下疑似膿毒癥兒童的標(biāo)準(zhǔn)，因此試驗還包括一個未接受初始復(fù)蘇液體的對照組。在計劃的3600名參與者中，由于兩個液體組的死亡率過高，85%的參與者被登記后，試驗提前停止。隨機(jī)分組后48小時，白蛋白輸注組、生理鹽水輸注組和無液組的主要死亡率分別為10.6%、10.5%和7.6%。液體輸注組的這種額外死亡率信號持續(xù)到4周。這項試驗是在資源匱乏的環(huán)境中進(jìn)行的，獲得重癥護(hù)理干預(yù)的機(jī)會有限，許多參與者患有貧血，57%患有瘧疾。與預(yù)期相反，隨后的一項分析發(fā)現(xiàn)，液體輸注組的死亡率過高是由血流動力學(xué)崩潰引起的，而不是靜脈輸液引起的神經(jīng)或呼吸并發(fā)癥。

在一項關(guān)于內(nèi)毒素血癥綿羊的臨床前研究中，進(jìn)一步探討了液體輸注加劇休克的現(xiàn)象。麻醉后的綿羊靜脈注射脂多糖，直到出現(xiàn)低血壓，然后隨機(jī)接受0.9%鹽水注射或開始輸注去甲腎上腺素以恢復(fù)目標(biāo)MAP。當(dāng)液體組最初有反應(yīng)時，所有隨后都需要開始使用去甲腎上腺素。4小時后，液體輸注組維持目標(biāo)MAP所需的去甲腎上腺素劑量繼續(xù)逐漸增加，超過無液組所需的劑量，直到實驗結(jié)束時的12小時。

在贊比亞一家醫(yī)院急診科（ED）就診的212名感染和低血壓的成年人的試驗中，進(jìn)一步證明了液體危害，他們被隨機(jī)分配到一項協(xié)議復(fù)蘇策略中，該策略涉及強(qiáng)制液體輸注，而不是由臨床醫(yī)生自行決定的常規(guī)治療。在最初6小時內(nèi)接受3.5L靜脈輸液的協(xié)議復(fù)蘇組的住院死亡率為48%，而同期接受2.0L靜脈輸液治療的普通護(hù)理組為33%（相對風(fēng)險1.46，95%可信區(qū)間1.03–2.05，p=0.03）。與FEAST試驗一樣，人口特征和衛(wèi)生系統(tǒng)資源的重大差異使得將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為高收入國家，存在問題。

靜脈輸液如何加劇器官衰竭和休克的假設(shè)機(jī)制包括關(guān)鍵器官（如心臟、腎臟、肺和腸道）水腫、反射性血管擴(kuò)張、利鈉肽釋放、從關(guān)閉的毛細(xì)血管床中沖洗富含細(xì)胞因子的血液以及內(nèi)皮糖萼脫落加重。

限制靜脈輸液會有更好的結(jié)果嗎？

幾項研究調(diào)查了在膿毒性休克的情況下限制靜脈輸液是否會導(dǎo)致更好的結(jié)果。對涉及637名參與者的9項試驗進(jìn)行的系統(tǒng)審查發(fā)現(xiàn)，兩種液體復(fù)蘇方案之間的死亡率沒有顯著差異。在9項試驗中，8項試驗涉及ICU的膿毒性休克患者，而1項試驗將患者納入急診科。最大的試驗有151名參與者，試驗中存在較高的偏倚風(fēng)險。結(jié)論是，目前支持成人膿毒癥液體治療決策的證據(jù)質(zhì)量較低。

最近，一項多中心隨機(jī)的膿毒性休克液體治療保守與自由方法（CLASSIC）試驗對比了已接受初始靜脈液體復(fù)蘇的ICU膿毒性休克患者中，限制液體治療和常規(guī)治療的差異。隨機(jī)分組前靜脈輸液的中位容量約為3L，限制性輸液組在ICU中給液中位數(shù)為1798mL（IQR 500–4366mL），與之對比的中位數(shù)為3811mL（IQR1861–6762mL）。90天死亡率的主要結(jié)果在限制性液體組中為42.3%，在常規(guī)治療組中為42.1%（相對風(fēng)險1.00，95%CI 0.89–1.13，p=0.96）。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率沒有差異。值得注意的是，在預(yù)先計劃的亞組分析中，隨機(jī)化前接受>30mL/kg的患者傾向于限制性方案，而接受<30mL/kg的患者傾向于常規(guī)治療方案，但不符合異質(zhì)性的統(tǒng)計閾值；因此，不排除零效應(yīng)。

CLASSIC證明，在膿毒性休克入住ICU的患者中，不會受益于液體限制方案，也不會造成傷害。CLASSIC的所有參與者都接受了初始液體復(fù)蘇，并在隨機(jī)分組時使用了血管加壓藥，因此，這項試驗沒有解決初始血流動力學(xué)復(fù)蘇中的液體容量問題，也沒有解決開始使用血管加壓藥的最佳時機(jī)問題。其他一些試驗正在處理這一特定方面。最近，美國的Crystalloid Liberal或Vasopressors Early in Sepsis（CLOVERS）試驗（ClinicalTrials.gov NCT03434028）已停止招募，等待結(jié)果。澳大利亞膿毒癥復(fù)蘇評估：急診科膿毒癥中的液體或血管加壓劑（ARISE Fluids）（ClinicalTrials.gov NCT04569942）和英國的膿毒癥早期血管加壓劑評估（EVIS）（Clinical Trials.govNCT05179499）目前正在進(jìn)行中。

總結(jié)

過去十年中出現(xiàn)的證據(jù)導(dǎo)致了對靜脈液體復(fù)蘇在膿毒性休克血流動力學(xué)不穩(wěn)定管理中的作用的重新評估。盡管觀察性研究發(fā)現(xiàn)靜脈液體復(fù)蘇既有益處也有危害，但缺乏高質(zhì)量的證據(jù)來指導(dǎo)實踐。區(qū)分最初的血流動力學(xué)復(fù)蘇和持續(xù)的液體管理是很重要的。拯救膿毒癥運(yùn)動最近將其初始給予30mL/kg晶體液的推薦降級為一項建議。從大量初始輸液到早期應(yīng)用血管加壓藥的液體限制策略，在實踐中存在差異。認(rèn)識到膿毒癥的臨床異質(zhì)性，醫(yī)生們越來越關(guān)注于根據(jù)液體反應(yīng)性的評估，通過更明智地靜脈輸液，為患者定制個體化復(fù)蘇。盡管對臨床結(jié)果的影響尚不清楚，但這種方法可能會導(dǎo)致液體輸注的總體減少。

重要的是，臨床醫(yī)生要意識到，在靜脈輸液的相對益處/危害方面，尤其是在復(fù)蘇的初始階段，仍然保持對等。值得注意的是，盡管有觀察性研究和較小的試驗支持這種方法，但在接受擇期腹部大手術(shù)的患者中進(jìn)行的一項大型多中心液體限制策略試驗表明，這種方法的效果較差。目前，幾項大型隨機(jī)試驗正在研究膿毒性休克的不同血流動力學(xué)復(fù)蘇方案，預(yù)計這些試驗將彌補(bǔ)目前的證據(jù)差距，使患者和臨床醫(yī)生受益。