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液體反應(yīng)性和膿毒癥患者液體治療的血流動力學(xué)影響多項不同質(zhì)組群的研究（重癥患者、創(chuàng)傷患者、經(jīng)歷手術(shù)患者）重復(fù)驗證在血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者中僅有50%具有液體反應(yīng)性。這一基礎(chǔ)性觀念未獲得廣泛地認可，而廣泛接受的概念，即補液治療被認為是“復(fù)蘇的基石”。作為膿毒癥對于靜脈容量血管和心功能影響的結(jié)果，可能嚴重膿毒癥或者膿毒癥休克低血壓患者中不到40%有“液體反應(yīng)性”。液體復(fù)蘇的目標(biāo)是壓力血容積和MCFP增加量超過CVP的增加量，即增加靜脈回流的壓力階差。然而，晶體液（膿毒癥患者復(fù)蘇時最常用的液體）擴張血管內(nèi)容積作用微弱。Chowdhury及其同事報道，在健康志愿者中，快速輸入晶體液3h，僅僅15%還保留在血管內(nèi)，50%輸入的液體出現(xiàn)在血管外-細胞外的區(qū)域。在膿毒癥患者和試驗?zāi)Ｐ椭?，在晶體液體快速輸畢后1h，不到5%還存在血管內(nèi)。因此，可能液體快速輸入（對于有液體反應(yīng)性的個體）對于血流動力學(xué)的影響是短暫的，其凈效應(yīng)是液體轉(zhuǎn)移至組織間隙，導(dǎo)致組織水腫。Nunes及其同事報道，在有液體反應(yīng)性的個體中，晶體液快速輸入后1h，SV又回到基線水平。Glassford及其同事對證實快速補液有反應(yīng)性的膿毒癥患者做了系統(tǒng)的回顧性研究。其結(jié)果提示，當(dāng)快速補液后即刻MAP增加至（7.8±3.8）mmHg，1h后MAP即接近回到基線，且尿量并沒有增加。來自于ARDSnet fluid and Catheter Treatment Trial(FACTT)的回顧性分析，Lammi 以及同事對127名患者（大多數(shù)是膿毒癥患者）569次快速補液（15ml/kg；1025±243ml）的生理學(xué)效應(yīng)進行研究，并隨機給予肺動脈導(dǎo)管以協(xié)助研究。FACTT試驗重新評估了該試驗液體快速輸入后1h的血流動力學(xué)方面，液體的適應(yīng)癥是否是休克、無效的循環(huán)，還是尿量減少，以及4h適應(yīng)癥是否存在低的肺動脈嵌頓壓（PAOP）。結(jié)果顯示，58%快速輸液給予休克或者尿量少/無效循環(huán)，42%快速輸液給予了低PAOP者。該研究中，僅僅23%患者有液體反應(yīng)性（心功能指數(shù)增加大于15%）。MAP輕微上升，（從78.3±16.4mmHg至80.4±16.5mmHg），而尿量在快速補液后1h到4h并沒有改變。Monge-Garcia及其同事 監(jiān)測了快速補液對于膿毒癥休克患者動脈負荷的影響。該研究中，67%患者有液體反應(yīng)性。然而，這些患者中僅有44%MAP增加（壓力有反應(yīng)性者）?？傮w上，有效的動脈彈性（Ea）和全身血管阻力（SVR）顯著減少，其結(jié)果最顯著的是前負荷有反應(yīng)性者其壓力卻無反應(yīng)性。其它的研究提示，膿毒癥患者液體復(fù)蘇之后SVR下降。這說明快速液體輸入應(yīng)該當(dāng)作血管擴張劑的治療，在膿毒癥患者，積極的液體復(fù)蘇可能使高動力學(xué)狀態(tài)得以強化。總體上，這些研究揭示，大多數(shù)嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者沒有液體反應(yīng)性。而且，有液體反應(yīng)性者其血流動力學(xué)改變是小的，短期的，可能臨床上是不顯著的。而積極的液體復(fù)蘇將可能帶來不利的血流動力學(xué)后果，包括增加心臟充盈壓，損傷內(nèi)皮糖萼，動脈擴張以及組織水腫。因此，積極液體復(fù)蘇是嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療基石的理念需要重新認證。真實情況下，積極液體復(fù)蘇可能增加膿毒癥患者的致殘率和致死率（見以下部分）。然而，在ProCESS，ARISE，和PROMISE研究發(fā)表之后，更新的拯救膿毒癥運動指南（Surving Sepsis Campaign Guideline）發(fā)布，對于低血壓或者乳酸大于4mmol/l者，要求在入院3h以內(nèi)給予30ml/kg晶體液治療。這種推薦是有問題的，因為大多數(shù)膿毒癥休克低血壓患者對于液體沒有反應(yīng)；這種措施可能導(dǎo)致“鹽水浸泡”，從而增加了患者的致殘率和致死率。而且，正如下面所討論的，血中乳酸增加可能與無氧代謝或者不充足的氧供無關(guān)，且增加氧供并不增加氧耗或降低乳酸濃度。事實上，補液治療增加了重癥患者的死亡率。這些資料建議，僅患者有反應(yīng)性就應(yīng)該給予液體快速輸入治療。而患者的液體反應(yīng)性和對液體治療的危險/效益比需要在每次液體快速輸入前評估。當(dāng)補液試驗帶來的血流動力學(xué)反應(yīng)是非常短暫的，大劑量液體快速輸入（20-30ml/kg）會造成嚴重的容量過負荷，推薦小劑量液體快速輸入（200-500ml）的治療方案。被動直腿抬高試驗（PLR）和補液液體試驗聯(lián)合實時SV監(jiān)測，是目前可接受的唯一技術(shù)，這些能夠用來監(jiān)測液體反應(yīng)性。由于應(yīng)用方便，簡單，診斷精確度高，安全度好，需要時間短（不超過5分鐘），PLR在急診室、醫(yī)院病房和ICU，是評估液體反應(yīng)性優(yōu)選的方法。PLR操作是通過從水平位被動抬高雙腿，因重力作用其下肢和腹部血容量（大約300ml）輸入胸腔。PLR操作的優(yōu)勢是，一旦雙腿回到水平位，其擴容效應(yīng)可以逆轉(zhuǎn)。因此，PLR被認為是一種可逆的或者“虛擬的”補液試驗。在重癥患者中，PLR操作作為前負荷反應(yīng)性的試驗在多項研究中得以證實。一項薈萃分析，納入8項研究，證實在重癥患者中，PLR預(yù)測液體反應(yīng)性價值卓越，總的ROC（受試者工作曲線）曲線下面積可達0.95（95%CI，0.92-0.95）。另一項更新的薈萃分析，納入21項研究，其ROC曲線下面積在0.93-0.95，PLR最大的血流動力學(xué)效應(yīng)在雙腿抬高的1分鐘之內(nèi)，應(yīng)用能實時追蹤心輸出量或者SV變化的方法來評估這些效應(yīng)是至關(guān)重要的。在PLR或者液體復(fù)蘇之后，血壓改變對于液體反應(yīng)性的指導(dǎo)意義不大；即SV可能增加而血壓并沒有顯著變化，注意這一點是重要的。而且，與那些受心肺交互作用來決定液體反應(yīng)性的方法不同，PLR既可在自主呼吸狀態(tài)下進行，也可在心律失常和接受小潮氣量機械通氣患者中進行。胸片、CVP、ScVO2以及心臟超聲，包括腔靜脈塌陷指數(shù)，指導(dǎo)液體治療的價值有限，不應(yīng)該用于這一目的。而體格檢查不能用于預(yù)測液體反應(yīng)性，其估計血管內(nèi)容量狀態(tài)并不可靠，這一點已經(jīng)得以很好的驗證。因此，更新的拯救膿毒癥運動指南在美國要求強制執(zhí)行，或是要求執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格證書考試，或是要求CVP或ScVO2監(jiān)測，或者床旁心血管超聲檢查，或評價嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的容量狀態(tài)，這是相當(dāng)麻煩的一件事。應(yīng)該注意到，CVP預(yù)測液體反應(yīng)性的ROC曲線下面積大約0.5，被認為是“完全無用的試驗”。而且，強調(diào)正常CVP在0-2mmHg之間是很重要的。對于保證充足的靜脈回流和心輸出量（如上述討論）是必須的。另外，雖然補液試驗CVP的變化還作為指導(dǎo)液體治療的一種方法被廣泛推薦，但該策略沒有生理學(xué)基礎(chǔ)，且不能精確預(yù)測液體反應(yīng)性。而且，應(yīng)該注意到，除了監(jiān)測頸部血管多普勒峰流速以外，床旁超聲包括下腔靜脈擴張指數(shù)，均不能精確預(yù)測液體反應(yīng)性。有點令人吃驚的是，ScVO2仍然被推薦用于指導(dǎo)危重膿毒癥患者的液體復(fù)蘇治療，且被推薦為一項護理質(zhì)量的指標(biāo)。膿毒癥患者監(jiān)測ScVO2沒有科學(xué)根據(jù)，因為通常情況下，膿毒癥患者伴有ScVO2正?；蛘呱撸叩腟cVO2（大于90%）而不是低的ScVO2被認為是死亡的獨立預(yù)測因子。三項大的隨機對照研究（ProCESS，ARISE，PROMISE）揭示，滴定ScVO2大于70%并不改善預(yù)后，但反而增加了器官功能不全的風(fēng)險，延長了ICU住院時間，增加了資源應(yīng)用和花費。這些觀察得出結(jié)論，最初的EGDT研究不具備科學(xué)有效性，且不應(yīng)該用于指導(dǎo)嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克的治療。另外，滴定目標(biāo)CVP超過8mmHg，拯救膿毒癥運動指南推薦“在乳酸（作為一個組織低灌注的指標(biāo)）升高患者中，滴定復(fù)蘇直到乳酸正?！?。其推薦是基于這樣一個概念，即升高的乳酸源自于組織缺氧和氧輸送不足。然而，這些主張可能是錯誤的。Hotchkiss和Karl在20年前發(fā)表的開創(chuàng)性綜述表明，細胞缺氧和生物能量衰竭不會發(fā)生在膿毒癥患者?，F(xiàn)在廣泛的認識是，在嚴重膿毒癥患者，作為應(yīng)激反應(yīng)的一部分，腎上腺素釋放，刺激了Na+/K+-ATP酶活性。Na+/K+-ATP酶活性增加，在各種細胞氧充足的環(huán)境下（包括紅細胞，血管平滑肌，神經(jīng)元，膠質(zhì)細胞，以及骨骼?。黾恿巳樗岬纳闪?。雖然膿毒癥被認為是一個“高代謝”環(huán)境，但其氧消耗和氧利用與正常人相似，即膿毒癥越嚴重其能量利用越低。因此，膿毒癥不需要氧輸送增加。事實上，膿毒癥患者中增加氧輸送既不增加消耗，也不降低乳酸的濃度。人類關(guān)鍵的氧輸送閾值（膿毒癥和非膿毒癥）大約是（3.8±1.5）ml/min/kg（70Kg體重患者270ml/min）。這些值對應(yīng)的心輸出量大約為2l/min，可能在生命垂危的終末期前膿毒癥休克患者都會有這樣一個低的心輸出量。積極的液體復(fù)蘇對膿毒癥預(yù)后的不利影響被實驗室研究和來自臨床試驗的資料所支持。多個臨床研究提示，在膿毒癥患者中，液體正平衡增加與死亡率增加存在獨立相關(guān)性。膿毒癥液體負荷有害最有力的資料，來自于沙哈拉以南3141名膿毒癥患兒的“擴容作為支持治療”研究（Fluild Expansion as Supportive Therapy（FEAST））。在該隨機研究中，積極液體快速輸入顯著增加患者的死亡風(fēng)險。在Rivers的EGDT試驗之后，形成了早期積極液體復(fù)蘇概念的基礎(chǔ)，一系列關(guān)于EGDT研究已經(jīng)發(fā)表。這些研究揭示，在這一時期死亡率顯著降低（見圖2）。而所有這些研究強調(diào)早期應(yīng)用抗生素，在第一個72小時液體給予量減少的幅度是驚人的。并且，正如圖3說明的那樣，液體給予的量和目標(biāo)CVP之間存在著強相關(guān)性（最初6h內(nèi)）。應(yīng)該關(guān)注的是，在ARISE和ProMISE試驗，CVP超過10mmHg，幾乎與EGDT試驗等同，兩項研究在常規(guī)治療中液體給予量幾乎與積極的EGDT試驗比較為相同數(shù)量。當(dāng)CVP低于8mmHg，臨床醫(yī)生不得不給予液體治療，對于這樣一個普遍性問題，解決的唯一辦法是停止監(jiān)測CVP。血流動力學(xué)指導(dǎo)的保守的液體復(fù)蘇策略在嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者，這些資料強烈支持血流動力學(xué)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇策略。而且，從進化的觀點看，人類已經(jīng)進化到可以對付低血容量而不能耐受高血容量。在不穩(wěn)定的重癥患者，大劑量液體快速輸入可能遭受生命自我保護穩(wěn)態(tài)機制調(diào)整，從而增加死亡風(fēng)險。在一些患者中，低血壓和心動過速的確需有限的液體復(fù)蘇來解決?？赡苓@些患者經(jīng)口入量不足，且延遲救治，從而存在過度脫水。然而，對于更為嚴重膿毒癥患者，單獨液體治療不會逆轉(zhuǎn)血流動力學(xué)的不穩(wěn)定狀態(tài)；這些患者中，單獨液體治療可能加重血管擴張性休克，增加毛細血管的滲漏即組織水腫?；谶@些資料，膿毒癥性休克患者的初期復(fù)蘇，邏輯上應(yīng)該包括至多500ml晶體液體（林格氏液）快速輸入，最大量大約20ml/kg。理想狀態(tài)下，由液體反應(yīng)性來指導(dǎo)液體復(fù)蘇。生理鹽水是“非生理”的溶液，應(yīng)該被避免，除非患者合并急性神經(jīng)源性損害。生理鹽水導(dǎo)致高氯性代謝性酸中毒；減少腎臟血流，增加腎功能衰竭的風(fēng)險。在膿毒癥性休克患者，與應(yīng)用平衡鹽溶液相比，應(yīng)用生理鹽水增加了死亡風(fēng)險。與之類似，合成淀粉溶液增加腎功能衰竭風(fēng)險，增加膿毒癥患者的死亡風(fēng)險，也應(yīng)該避免應(yīng)用。有腹內(nèi)嚴重病變的膿毒癥患者，需要緊急的外科干預(yù)，代表患者一個亞組，可能需要更多積極液體復(fù)蘇。然而，總體上積極液體復(fù)蘇可能導(dǎo)致腹內(nèi)高壓。從而帶來高危并發(fā)癥和死亡風(fēng)險。這些患者持續(xù)SV監(jiān)測是重要的，應(yīng)該在SV趨勢和微量補液試驗對血流動力學(xué)反應(yīng)的指導(dǎo)下決定液體治療。除此之外，這些患者圍術(shù)期腹內(nèi)壓監(jiān)測也是需要的。經(jīng)過初步的有限的液體治療之后，對于仍然存在低血壓（MAP〈65mmHg）的那些患者，應(yīng)該啟動給予去甲腎上腺素(NE)。NE增加動脈血管張力，增加血壓，增加器官血流。與動脈阻力血管相比，靜脈容量血管對交感神經(jīng)刺激更加敏感，結(jié)果低劑量的a-1受體激動劑導(dǎo)致靜脈收縮強于動脈收縮。膿毒癥患者，a-1受體激動劑使脾臟和皮膚非壓力容量池中血液流動，從而增加了靜脈回流和心輸出量。在內(nèi)毒素中毒性休克豬模型中，Datta和Magder揭示，NE增加MCFP，導(dǎo)致靜脈回流增加。與膿毒癥休克患者相似，Perichini及其同事揭示，減少NE劑量，MCFP降低，伴隨著靜脈回流降低，心輸出量下降。在一項膿毒癥休克患者隊列研究中，Kozieeras及其同事揭示，通過應(yīng)用經(jīng)肺熱稀釋導(dǎo)管法測量，NE增加心臟指數(shù)，增加全身血管阻力及中心血容量（胸內(nèi)血容量，全舒張期末容量）。該研究中，血管外肺水（EVLW）仍然是沒有改變。Hamzaoui及其同事揭示，早期應(yīng)用NE增加前負荷，增加心輸出量和MAP，從而大大地逆轉(zhuǎn)了嚴重血管擴張性休克異常的血流動力學(xué)狀態(tài)。Abid及其同事揭示，在膿毒癥休克患者中，早期應(yīng)用NE對于膿毒癥休克患者來說，是一項預(yù)測存活強的因子。這些研究說明，在膿毒癥休克患者中，早期應(yīng)用NE恢復(fù)了壓力血容積，增加了MCFP、靜脈回流以及心輸出量。壓力血容積增加是血液動員的結(jié)果，而不是短期擴容的結(jié)果。因此，與液體治療不同，a-1受體激動劑對于靜脈回流的影響是持久的，且不會招致組織水腫。a-1受體激動劑不應(yīng)該用于低血容量性休克的患者（如，霍亂），因為這些患者已處于血管收縮狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，a-1受體激動劑將導(dǎo)致更為嚴重的血管收縮，從而損害器官血流。然而，在膿毒癥靜脈或者動脈擴張的患者，a-1受體激動劑增加靜脈回流，增加每搏輸出量，增加動脈張力，因此增加臟器血流。應(yīng)用NE時，手指和肢體缺血和缺血性皮膚病是極端少見的，往往發(fā)生在高濃度應(yīng)用或者與血管加壓素合并使用時。而且，這些患者中未控制的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）起到了推波助瀾的作用。在早期應(yīng)用NE中，未見到有關(guān)手指或肢體缺血的報道。我們早期應(yīng)用NE的試驗說明，似乎減少了最大的和總的縮血管藥物的劑量。值得關(guān)注的是，NE通過功能完好的外周靜脈導(dǎo)管給予可能是安全的，并非急需中心靜脈導(dǎo)管置入，這一點曾被認為是早期應(yīng)用NE的一個障礙。膿毒癥的動物試驗中，NE似乎優(yōu)于腎上腺素和苯腎上腺素，被認為是恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定的一線藥物治療。與NE相比，多巴胺增加心律失常的風(fēng)險，增加膿毒癥患者的死亡風(fēng)險，應(yīng)該避免應(yīng)用。新興的基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究支持這樣一個概念，即在膿毒血癥和膿毒癥性休克患者中，適合血流動力學(xué)指導(dǎo)的、限制性液體復(fù)蘇策略。初始的液體復(fù)蘇應(yīng)該是有條件的，且在液體反應(yīng)性評估的指導(dǎo)下來啟動。NE增加前負荷，增加全身血管阻力和心輸出量，在膿毒癥休克患者治療過程中，推薦早期應(yīng)用于持續(xù)性低血壓患者。推薦早期床旁應(yīng)用心臟超聲評價心功能，以進一步指導(dǎo)血流動力學(xué)治療。未來急切地需要有充足說服力的、隨機對照的試驗，以說明早期應(yīng)用NE以及保守的、血流動力學(xué)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇策略的益處。 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