撰文：澳大利亞西澳大學 十四叔

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

日前，發(fā)表于《Bioengineering& Translational Medicine》雜志上的綜述系統(tǒng)回顧了28種全球認可的細胞治療產(chǎn)品及其臨床應用。同時還分析了目前1700多個細胞療法的臨床試驗，并重點討論了它們的臨床治療應用【1】。通過這篇文章，幫助大家進一步了解目前全球細胞療法的發(fā)展概況。

細胞療法是一種以細胞為基礎，將活細胞作為活性藥物來治療疾病的治療方式。細胞療法是目前廣泛認為的最有臨床前途的治療方法，具有治愈多種難治性疾病的潛力。細胞治療與其他在治療方式相比具有其獨特的臨床應用和治療優(yōu)勢。

首先，活細胞可以根據(jù)機體自身情況動態(tài)地清除惡性腫瘤、再生組織細胞、恢復受損的組織功能、增加機體自身抵抗疾病的能力。

其次，活細胞可以同時對全身和局部的化學性、物理性和生物性變化作出反應。

除此之外，活細胞更容易突破生物屏障，并且可以實現(xiàn)精確地分子靶向功能，精準定位細胞和組織并與之相互作用實現(xiàn)治療功能。

目前細胞療法的全球市場主要由干細胞、組織特異性細胞和血細胞組成。

(1)  干細胞療法：

目前已經(jīng)批準臨床應用的干細胞療法包括造血干細胞（HSC）、間充質(zhì)干細胞（MSCs），以及角膜緣干細胞（LSC）。造血干細胞（HSC）產(chǎn)品主要被批準用于治療血液疾病。間充質(zhì)干細胞（MSCs）療法適用于多種疾病，包括心血管疾病、移植物抗宿主疾?。℅vHD）、退行性疾病和炎癥性腸病等多種難治性疾病。角膜緣干細胞（LSC）產(chǎn)品僅被批準用于角膜緣干細胞缺陷。

全球獲批上市的近20款干細胞產(chǎn)品

(2)  組織特異性細胞療法：

組織特異性細胞主要應用于再生醫(yī)學和組織工程，例如用于治療熱燒傷的自體皮膚細胞（即角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞和黑素細胞），用于下肢靜脈性潰瘍和糖尿病足潰瘍的雙層活細胞皮膚替代物，以及用于修復軟骨缺損的自體軟骨細胞支架。

(3)  血細胞療法：

包括白細胞、紅細胞和血小板。但目前只有T細胞和DC細胞被批準用于臨床治療。大多數(shù)T細胞產(chǎn)品是嵌合抗原受體（CAR）-T治療惡性血液病，DC細胞療法被用于作為實質(zhì)癌的疫苗。

就近年來全球細胞療法的臨床研究概況來看，五年前針對間充質(zhì)干細胞（MSCs）的臨床試驗研究數(shù)量占榜首。近年來，單個T細胞試驗研究的數(shù)量遠超所有干細胞和組織特異性細胞的試驗。這種顯著的轉(zhuǎn)變主要歸功于CAR-T療法取得的臨床成功應用（如圖1）。從統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，T細胞主導了當前細胞治療的臨床研究，其次是干細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、微生物、紅細胞、單核細胞和血小板。

圖1：臨床試驗中的各種類型的細胞療法。圖片來源文獻[1]

截至目前，全球共有7款CAR-T免疫細胞治療產(chǎn)品上市。

除此之外，其他T細胞療法已被用于治療實質(zhì)性腫瘤。ImmunCell-LC?于2007年獲得KFDA批準，是一種基于自體細胞因子誘導的殺傷（CIK）細胞的免疫療法，主要被用作腫瘤切除后的輔助治療，并通過消除殘留腫瘤細胞用于治療肝細胞癌、腦腫瘤和胰腺癌。

目前T淋巴細胞治療的臨床試驗如圖1所示，T淋巴細胞是所有細胞治療試驗中研究最多的細胞類型，占全部試驗的45%。根據(jù)轉(zhuǎn)基因狀態(tài)分為轉(zhuǎn)基因（GM）和非轉(zhuǎn)基因（NGM）。轉(zhuǎn)基因（GM）類細胞根據(jù)受體類型分為嵌合抗原受體受體（CAR）和T細胞受體（TCR），非轉(zhuǎn)基因（NGM）類細胞根據(jù)靶點類型分為靶向腫瘤相關抗原（TAA）和病毒抗原（VST）。如沒有明確受體或靶點，被分類為“其他”。

圖2：T細胞臨床試驗的現(xiàn)狀，圖片來源：【1】

如圖所示，目前針對T細胞的臨床試驗中基因修飾（GM）T細胞占76.5%，非基因修飾（NGM）T細胞占23.5%。根據(jù)基因修飾受體的類型對轉(zhuǎn)基因類別的試驗進行了進一步分類，其中針對CAR-T細胞治療的臨床試驗占基因修飾（GM）T細胞中的81.5%，TCR-T細胞占12.1%，具有不適用受體的T細胞（N/A）占3.7%，其他T細胞受體占2.7%。同樣，非基因修飾（NGM）T細胞根據(jù)靶點類型進一步分類：病毒特異性T細胞占31.1%，TAA特異性T淋巴細胞占23.3%，具有不適用受體的T細胞（N/A）占40.0%，其他T細胞靶點占5.6%。

1.  CAR-T細胞治療

目前已經(jīng)獲得經(jīng)批準的CAR-T療法絕大多數(shù)集中在CD19 靶點。此外，BCMA、CD22和CD20也成為了熱門目標靶點。

由于缺乏明確的細胞外抗原靶點，T細胞浸潤不足，以及難以克服免疫抑制腫瘤微環(huán)境等因素，CAR-T療法被在實質(zhì)性腫瘤上仍均有很大的挑戰(zhàn)，目前仍有約24%的臨床試驗目標靶點應用于實質(zhì)腫瘤。最常見的靶點為GD2（神經(jīng)母細胞瘤和黑色素瘤）、HER2（轉(zhuǎn)移性乳腺癌）和GPC3（肝癌）。

除了針對不同腫瘤細胞外抗原靶點的研究外，CAR-T細胞治療的不同給藥方式也是研究的熱點。目前CAR-T治療主要的給藥途徑仍然是靜脈給藥，其他給藥途徑也在研究中，例如腹腔內(nèi)、瘤內(nèi)、肝內(nèi)動脈、胰腺內(nèi)和胸膜內(nèi)給藥。不同給藥方式可能在防止T細胞衰竭、提高靶點特異性和促進組織浸潤等方面存在優(yōu)勢，可能會增加CAR-T治療實性腫瘤的目前應用范圍。

2.  TCR-T細胞治療

TCR-T細胞治療方式通過與MHC的有效相互作用激活宿主的免疫系統(tǒng)。不同于CAR-T細胞治療僅可以識別腫瘤表面的特異性抗原，TCR-T細胞治療可以識別細胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原，使得TCR-T細胞治療在腫瘤治療中更有效。NY-ESO-1是最常見的靶向抗原，在多種癌癥中均有表達，包括骨髓瘤、黑色素瘤等。其他腫瘤相關抗原，如PRAME和MAGE蛋白，以及黑色素瘤分化抗原MART-1和gp100，以及最近的癌癥驅(qū)動因子，如WT1、KRAS和TP53，也是流行的TCR-T靶點。

3、 病毒特異性T細胞（VST-T）治療

VST正處在臨床研究當中，用于治療癌癥、移植相關疾病和感染。VST可以通過識別MHC類上的病毒表位來消除病毒誘發(fā)的癌癥，也可用于治療與癌癥和/或移植無關的病毒感染，例如艾滋病病毒和嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（SARS冠狀病毒2型）。

4、 TAA特異性T淋巴細胞治療

目前約三分之二的TAA特異性T淋巴細胞治療被設計用于治療實性腫瘤，目前已有多個試驗處于臨床試驗第二階段。

綜上所述，目前針對T淋巴細胞的癌癥治療臨床試驗正在蓬勃發(fā)展。T淋巴細胞療法不同于傳統(tǒng)治療疾病的方式，正被作為一種有效的治療手段，已被FDA、EMA和世界各地的其他管理機構(gòu)批準用于治療癌癥。

然而，目前仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)，包括生物來源的安全性和免疫原性，生物功能的異質(zhì)性，細胞治療后生物活性的維持，最佳給藥方式的選擇，細胞治療制劑在制造、監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)等。

隨著臨床研究的進展，基于T免疫細胞的療法有望成為更多疾病的治療新選擇。