自大流行開始以來，隨著治療藥物、疫苗和單克隆抗體的開發(fā)，COVID-19 的管理有了顯著改善。盡管疫苗對可以接種疫苗的人群形成了重要的健康保護屏障，但全球健康挑戰(zhàn)依然存在。新的 SARS-CoV-2 變體不斷出現(xiàn)，并與高感染率和死亡率相關(guān)。

當前，最大的挑戰(zhàn)之一仍然是弱勢和高危人群的預(yù)防。疫苗通過增強我們的免疫系統(tǒng)來保護我們，使其能夠識別并清除病毒，或者至少削弱它。但疫苗并非對所有人都有效，例如免疫系統(tǒng)較弱的患者，而且并不是所有人都能注射疫苗。此外，病毒可以變異為新的變體，而削弱原有疫苗的效力。因此，尋找一種不依賴于免疫系統(tǒng)并且可以補充疫苗接種替代方法，來保護我們免受 SARS-CoV-2 感染是至關(guān)重要的。

2022 年 12 月 6 日，來自劍橋大學(xué)的研究團隊在 Nature 期刊上發(fā)表了題為 FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2 的研究性論文，發(fā)現(xiàn)一種用于治療一類肝病的現(xiàn)有藥物——熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA），可被用于預(yù)防 COVID-19。

圖片來源：Nature

研究人員通過類器官、供體器官和動物研究的組合研究，證實熊去氧膽酸能夠「鎖定」SARS-CoV-2 進入人體細胞的通道，即細胞表面上稱為 ACE2 的受體，進而預(yù)防新冠感染。同時，由于這種藥物針對的是宿主細胞而不是病毒，它應(yīng)該可以預(yù)防新冠病毒的未來新變種以及可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒。

如果在更大規(guī)模的臨床試驗中得到證實，這將為那些疫苗無效或是無法注射疫苗的人群提供一種重要的保護藥物。

類器官和動物研究

Sampaziotis 博士之前一直在使用類器官——迷你膽管，來研究膽管疾病。類器官是可以在培養(yǎng)物中生長和增殖的細胞簇，具有與身體的器官部分具有相同功能的 3D 結(jié)構(gòu)。利用這些類器官，研究人員偶然發(fā)現(xiàn)：一種被稱為 FXR 的分子大量存在于這些膽管類器官中，它直接調(diào)節(jié)病毒「通道」——ACE2，可以有效地打開和關(guān)閉它。

進一步研究表明，熊去氧膽酸可降低 FXR 并關(guān)閉 ACE2 通道。此外，研究人員表明熊去氧膽酸還可以關(guān)閉其他兩種類器官——「迷你肺」和「迷你腸道」（代表  SARS-CoV-2 的兩個主要目標）中的 ACE2 通道，并防止病毒感染。

圖片來源：Nature

接下來，為了證明該藥物不僅可以預(yù)防實驗室培養(yǎng)細胞的感染，還可以預(yù)防活生物體的感染。為此，研究人員與利物浦大學(xué)的 Andrew Owen 教授合作，驗證該藥物是否可以防止暴露于新冠病毒的倉鼠感染，這一研究被用作抗 SARS-CoV-2 藥物臨床前測試的「金標準」模型。

讓人興奮的是，用熊去氧膽酸治療的倉鼠得到了保護，免受病毒 delta 變種的侵害。這是當時新出現(xiàn)的變種，并且對現(xiàn)有的疫苗表現(xiàn)出部分耐藥性。

圖片來源：Nature

人體器官研究

接下來，研究人員試圖探索在倉鼠身上的發(fā)現(xiàn)是否適用于暴露于該病毒的人類肺部。

研究小組取了一對不適合移植的捐贈肺，用呼吸機讓它們在體外呼吸，并用泵讓類似血液的液體在肺中循環(huán)，以保持器官的功能，同時可以對它們進行研究。兩個肺都暴露于 SARS-CoV-2，一個肺被給予藥物。與預(yù)期相符的是，接受藥物的肺沒有被感染，而另一個肺卻感染了。

圖片來源：Nature

Fisher 教授說：「這是首批測試藥物灌注時對整個人體器官影響的研究之一?？紤]到通過移植器官傳播 COVID-19 的風險，這一發(fā)現(xiàn)對器官移植很重要，它可能會開辟在移植前用藥物治療器官以清除病毒的可能性。」

人類臨床小規(guī)模研究

為了進一步驗證熊去氧膽酸在人體中的作用，研究招募了八名健康志愿者來使用這種藥物。當他們對這些志愿者的鼻拭子進行分析時，他們發(fā)現(xiàn) ACE2 的水平較低，這表明病毒侵入和感染他們鼻腔細胞的機會較少，因為鼻腔細胞是病毒的主要入口。

雖然不可能進行全面的臨床試驗，但研究人員做了如下研究：查看來自兩個獨立肝臟疾病患者隊列的 COVID-19 結(jié)果數(shù)據(jù)，用已經(jīng)服用熊去氧膽酸治療肝臟疾病的個體與未接受藥物治療的患者進行比較。結(jié)果顯示，接受熊去氧膽酸治療的患者患重癥 COVID-19 和住院的可能性較小。

圖片來源：Nature

一種安全、負擔得起的防變異藥物

來自劍橋大學(xué)的第一作者 Teresa Brevini 說：「這項獨特的研究讓我們有機會進行真正的轉(zhuǎn)化科學(xué)，利用實驗室發(fā)現(xiàn)直接解決臨床需求。使用幾乎所有觸手可及的方法，我們證明了一種現(xiàn)有藥物可以關(guān)閉病毒感染的大門，并可以保護我們免受 COVID-19 的侵害。重要的是，因為這種藥物作用于我們的細胞，所以它不受病毒突變的影響，即使出現(xiàn)新的變種也應(yīng)該有效。」

值得一提的是，熊去氧膽酸作為常見的肝病藥物，已經(jīng)過了專利期，因此熊去氧膽酸藥物可以大批量仿制生產(chǎn)。這種藥片成本低廉，可以快速大量生產(chǎn)且易于儲存或運輸，這使得它可以在疫情期間較為容易獲得，特別是在應(yīng)對新變體的出現(xiàn)時，它可能是等待開發(fā)新疫苗時的唯一保護線。研究人員樂觀地認為這種藥物可能成為我們對抗 COVID-19 的重要武器。

溫馨提醒：該文章僅提供研究解讀，供專業(yè)人士探討。該藥物在人體中預(yù)防新冠感染的效果和不良反應(yīng)仍需更廣泛、深入的臨床研究加以驗證，請勿隨意用藥。