我今天的題目是「新冠感染藥物治療進展」，最近一個月，我們和新冠病毒「短兵相接」，現(xiàn)在的新冠病毒已經(jīng)不是最初的樣子了，現(xiàn)在它叫Omicron。Omicron變異株由于強大的免疫逃逸能力，在2021年末出現(xiàn)后迅速成為主要流行毒株。其新亞型（BA.2，BA.4/BA.5，BQ.1）引起全球多輪確診病例數(shù)激增，確診病例遠超之前的變異株。我們曾經(jīng)覺得Omicron離我們比較遠，當和它「密切接觸」時，發(fā)現(xiàn)它完全超出我們的想象。

先看看Omicron毒株的生物學特征：

下圖是奧密克戎毒株變異的圖譜，測序顯示其有30余個可能影響S蛋白結(jié)構(gòu)的突變位點；Omicron具有顯著的免疫逃逸特點，可以逃逸疫苗和單克隆抗體帶來的免疫。多種臨床使用的單克隆抗體對Omicron毒株無效。

Omicron毒株突變譜系：

最近北京主要流行的是BF.7，另外也分離出了BQ，大家由此可以體會出Omicron一直在變化，自O(shè)micron BA.1出現(xiàn)以來，產(chǎn)生了多個具有競爭優(yōu)勢的亞種，流行地區(qū)多經(jīng)歷了這些亞種的交替流行，如BA.2，BA.2.75，BA.4/BA.5，BF.7，XBB，BQ.1等。美國近期BQ.1和BQ.1.1快速增長，已超過之前流行的BA.5和BA.5.2成為主要流行株。

在談藥物治療之前，我們先看看Omicron毒株的臨床表型，它的病毒感染重嗎？

美國一項研究調(diào)查了COVID-19患者臨床不良結(jié)局發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)和Delta變異感染相比，Omicron感染者的入院率、重癥監(jiān)護室入住率、機械通氣和死亡率都下降了，從統(tǒng)計學上看起來，Omicron感染者出現(xiàn)嚴重臨床不良結(jié)局風險似乎較Delta輕，但Omicron的傳播力遠遠大于Delta，隨著感染人群基數(shù)的增加，它引起的超額死亡不能僅僅用「相對Delta的病情輕」來看待。

JAMA的一篇報道報告了美國馬薩諸塞州在Delta和Omicron流行期間的超額死亡情況：Omicron流行前8周的超額死亡[2294 (95%CI 1795-2763)]高于Delta流行的23周[95%CI 1975 (671-3297)]。提示雖然Omicron病死率下降，但是感染人數(shù)大幅上升帶來的人群死亡率增加不能忽視。

這也是最近一個月北京有大量患者感染，幾乎每家醫(yī)院都有患者死亡的原因。

中日醫(yī)院PCCM科任曉霞大夫統(tǒng)計了一下奧密克戎輕癥醫(yī)務(wù)人員39例臨床癥狀和核酸轉(zhuǎn)陰規(guī)律，輕癥感染的主要癥狀有哪些？前7位的、發(fā)生率在50%以上的包括發(fā)熱、乏力、干咳、鼻塞、肌痛、咽痛、流鼻涕，發(fā)生癥狀5天時核酸轉(zhuǎn)陰的比例最高。

怎樣叫做奧密克戎重癥？

基礎(chǔ)病加重：包括腫瘤、腦梗和腦出血、肝硬化、尿毒癥

奧密克戎病毒性肺炎：

case1：一位48歲男性，有高血壓病史10年，肥胖（BMI 31kg/㎡），這是發(fā)病第10天的胸部CT，顯示雙肺彌漫性浸潤影和磨玻璃影?；颊叩暮粑щy進行性加重，鼻導(dǎo)管吸氧5L/min，指測氧飽和度只有93%，稍一活動即呼吸困難，接種過3劑的疫苗。

最近一段時間，各個醫(yī)院的呼吸科醫(yī)生、感染科醫(yī)生都非常清楚，奧密克戎引起的病毒性肺炎非常多，有些患者的病情非常嚴重。

病毒感染后，造成損傷和致死的原因是什么？

這是在2020年最早接觸新冠病毒時，病理學家、免疫學家的研究成果，認為主要有兩個機制，一個是直接機制，SARS-CoV-2感染（SARS-CoV-2感染、復(fù)制；病毒感染細胞死亡和組織損傷；直接器官損傷）；另外一個是間接機制，宿主反應(yīng)，Host Response（免疫反應(yīng)失調(diào)；細胞因子風暴；繼發(fā)器官損傷）。疾病嚴重程度由病毒感染和宿主反應(yīng)共同決定。

COVID-19疾病不同階段用藥不同：

感染后是病毒的快速復(fù)制期，這時組織器官損傷、異常免疫激活都不是最主要的，所以早期使用抗病毒藥物，盡快抑制病毒復(fù)制，將能夠顯著減少由于病毒復(fù)制造成的細胞、組織損傷，是治療的一個關(guān)鍵點。但到后期，在病毒復(fù)制幾乎已經(jīng)測不到的情況下，繼發(fā)的免疫損傷就是主要的了，需要使用免疫調(diào)節(jié)藥物。

輕/中癥患者（輕型/普通型）：病毒直接損傷為主，早期抗病毒治療，主要針對重癥高危人群（小分子抗病毒藥物、單克隆抗體類藥物）；識別重癥高危人群。

重癥患者：繼發(fā)免疫損傷為主，免疫調(diào)節(jié)治療為主（糖皮質(zhì)激素；IL-6R 抑制劑；JAK 抑制劑）。

無論是輕癥還是重癥的患者，「一般治療」基本相似：

>對癥治療，如高熱時用退熱藥物、咳嗽劇烈時用止咳藥物；

>對于高危人群，需要密切監(jiān)測生命體征；

>如果是住院患者，需要根據(jù)病情監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、CRP、生化指標（肝 酶、心肌酶、腎功能等）、凝血功能、動脈血氣分析、胸部影像學等。有條件者可行炎癥因子檢測；

>根據(jù)患者氧合情況給予氧療，如果患者有低氧血癥，指側(cè)氧飽和度94%以下需要給予氧療，如果患者低氧程度非常嚴重，要有針對性使用經(jīng)鼻高流量無創(chuàng)機械通氣，甚至是有創(chuàng)機械通氣治療。值得注意的是，對于嚴重低氧的患者采用俯臥位（甚至是在清醒狀態(tài)下、不插管情況下的俯臥位）有助于改善低氧血癥。

>沒有明確細菌感染證據(jù)時，不建議使用抗菌藥物。有人會問，患者有黃痰，是不是就必須使用抗菌藥物呢？這是錯誤的，因為痰出現(xiàn)顏色變化，只是代表氣道分泌物中有大量脫落的炎癥細胞，黃痰不直接和細菌感染畫等號，所以，不能根據(jù)痰液是不是變黃而決定是否使用抗菌藥物。

臨床中需要重點監(jiān)測具有重癥高危因素的輕/中癥患者：

對于奧密克戎感染，不止要關(guān)注需氣管插管的患者，也應(yīng)該對發(fā)病初期、但具備一些高危風險的患者進行非常主動的觀察和及時處置，需要每天對其癥狀、體征、氧合情況進行密切監(jiān)測，而不能等到患者已經(jīng)發(fā)展到不可逆的低氧血癥、呼吸衰竭的情況下才開始治療。

剛才給大家介紹了新冠發(fā)病的兩個病理生理過程，首先在感染早期，病毒在快速復(fù)制階段時使用抗病毒藥物具有無可比擬的優(yōu)勢，而在所有抗病毒藥物中，小分子藥物的優(yōu)勢更加明顯：（1）大部分的小分子藥物給藥方便，方便輕癥患者治療（感染后，暴露前，暴露后等治療）；（2）可作用于細胞內(nèi)（包括細胞核內(nèi)靶點）與細胞外的靶點；（3）小分子藥物對儲存環(huán)境的敏感性相對較低，儲存運輸方便；（4）幾乎沒有免疫原性；（5）具有相對保守的靶點。

針對新冠病毒，目前已有藥物獲得EUA或上市的靶點是：MPro（3CLPro）和RdRp。

1、奈瑪特韋/利托那韋：

最早被美國FDA和我國批準上市的一個小分子藥物是奈瑪特韋（Nirmatrelvir），它是一種口服的MPro（main protein，主蛋白酶，又稱3CLPro）抑制劑，SARS-CoV-2入侵細胞后，會立即利用細胞內(nèi)的物質(zhì)合成自身復(fù)制必需的兩條超長復(fù)制酶多肽（pp1a和pp1ab）；MPro在復(fù)制酶多肽上存在至少11個切割位點，只有當這些位點被正常切割后，這些病毒復(fù)制相關(guān)的「零件」才能順利組裝成復(fù)制轉(zhuǎn)錄機器，啟動病毒的復(fù)制。如果阻斷了主蛋白酶、不能完成切割，那病毒就不可能進行組裝。

在這個過程中，起到抗病毒作用的是奈瑪特韋，但我們常用的是奈瑪特韋和利托那韋兩個成分，加入利托那韋主要是為了減少奈瑪特韋快速代謝，維持比較有效的血藥濃度，所以在使用這種抗病毒藥時，就可以看到一板藥中會有兩片奈瑪特韋、一片利托那韋，需要同服、每次吃三片。帕羅維德（Paxlovid）是由奈瑪特韋和利托那韋的口服復(fù)合制劑。

結(jié)果中，和對照組相比，無論是在發(fā)病3天內(nèi)用藥，還是發(fā)病5天內(nèi)用藥，患者重癥和死亡的比例都要顯著低于對照組，所以這種藥物以比較強的循證醫(yī)學證據(jù)支持高危人群感染了新冠病毒之后，應(yīng)在發(fā)病5天之內(nèi)啟動抗病毒治療。

還有另外一項EPIC-SR（standard risk）試驗，是一項針對發(fā)病5天以內(nèi)門診標準風險人群的雙盲、安慰劑對照RCT，納入人群：（1）未接種疫苗且無高危因素的患者；（2）已接種疫苗且有1個以上高危因素的患者；主要結(jié)局：COVID-19癥狀/體征緩解時間（Time to Sustained Alleviation of All Targeted COVID-19 Signs/Symptoms），這項研究的中期分析和最終分析均未達到主要結(jié)局，次要結(jié)局中，住院或死亡也未獲得顯著差異，相對而言是失敗的。

這就給我們留下了一個猜測，早期使用抗病毒藥物到底能不能縮短輕癥患者的病程？能不能縮短排毒時間？到目前為止還沒有準確的答案。

2、Ensitrelvir：

另外一個主蛋白酶抑制劑是Ensitrelvir（S-217622），是非肽類、非共價結(jié)合的Mpro抑制劑，與奈瑪特韋機制相同；藥物篩選后通過2步結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到。它的口服生物利用度高，可以單獨使用，不需要利托那韋等藥物輔助，藥物相互作用可能性相對奈瑪特韋/利托那韋顯著降低。

III期臨床實驗的結(jié)果已經(jīng)披露了，它納入年齡12-70歲的確診120小時（5日）以內(nèi)的輕/中癥COVID-19患者（不限制危險因素，疫苗接種狀態(tài)，既往感染狀態(tài)），納入患者需要有14種COVID-19癥狀中至少一種中度癥狀，主要結(jié)局是臨床癥狀緩解，值得注意的是，最終分析方案根據(jù)2b期試驗結(jié)果修正為5種臨床癥狀緩解，這5個主要癥狀包括鼻塞/流涕、咽痛、咳嗽、發(fā)熱、疲勞。

分組：125mg 組, 250mg組，安慰劑組；療程：5日（第一日3倍劑量負荷給藥），每日一次給藥。主分析集：出現(xiàn)癥狀72小時之內(nèi)的患者，125mg組與安慰劑組比較。這個試驗研究期間，主要流行毒株為Omicron。

結(jié)果可以看到，兩個治療組和安慰劑治療組相比，Ensitrelvir顯著縮短5種核心臨床癥狀的緩解時間20 小時（上圖左）。對于病毒載量是否下降方面，在用藥第四天，病毒載量降低得最明顯，顯著低于安慰劑對照組（上圖右）。

3、瑞德西韋（remdesivir）：

瑞德西韋大家可能聽得比較多，2020年，我和王辰院士牽頭做了全球第一項瑞德西韋臨床實驗，它的作用機制和剛才所提的主蛋白酶抑制劑不一樣，它是一種具有廣譜抗RNA病毒效果的核苷類似物前體，其進入細胞經(jīng)磷酸化后生成的活性代謝物（remdesivir triphosphate）可通過與病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）結(jié)合而抑制病毒復(fù)制。

在武漢疫情時，對于住院的重癥的新冠病毒感染，瑞德西韋和對照組相比沒有顯著差異，主要原因是納入的病例都是住院的重癥，而且在當時的研究中，患者從發(fā)病到入組的時間是12天，抗病毒治療的時間比較晚。

后來，瑞德西韋完成了一項門診（輕/中癥）人群的臨床研究，這項PINETREE試驗是針對發(fā)病7天以內(nèi)門診高危人群的雙盲、安慰劑對照RCT項研究。高危人群定義：至少1個COVID-19重癥高危因素；試驗排除已接種疫苗的人群。樣本量：562；用法：3日（首日200mg，后續(xù)2日各100mg）；主要結(jié)局：COVID-19相關(guān)住院或死亡（隨訪時長28天）試驗組 2/279 （0.7%） vs 對照組15/283（5.3%） p=0.008, HR 0.13, 95%CI [0.03-0.59]（兩組均未觀察到死亡），提示了抗病毒藥物早期用藥的重要性。基于上述結(jié)果，NIH指南委員會2021年12月23日推薦在門診高危人群中可考慮使用瑞德西韋。

還有一項瑞德西韋對住院人群SOLIDARITY研究，這是WHO發(fā)起的一項全球最大樣本的瑞德西韋住院人群RCT（N=8320），瑞德西韋（10天） VS 標準治療?？?cè)巳海ㄋ凶≡夯颊撸┲形从^察到病死率獲益（remdesivir 14.5% vs control 15.6%; RR 0.91 [95% CI 0.82–1.02], p=0.12）；入院時需要氧療（未接受機械通氣）的亞組患者觀察到顯著病死率獲益（remdesivir 14.6% vs control 16.3%; RR 0.87 [95% CI 0.76–0.99], p=0.03）。

4、莫努匹那韋（Molnupiravir）：

這是和瑞德西韋類似的抗病毒藥物，莫努匹那韋（MK4482 /EIDD-2801）是一種口服核苷類似物的前體藥物，抑制病毒的復(fù)制；莫努匹那韋在體內(nèi)可以被轉(zhuǎn)化成核苷酸類似物β-d-N4-hydroxycytidine（NHC），NHC的三磷酸形式MTP與CTP和UTP的結(jié)構(gòu)類似，可以代替它們與RdRp結(jié)合，且NHC與堿基G和A均能形成穩(wěn)定的堿基對。當RdRp使用正鏈基因組RNA作為模板合成負鏈基因組RNA時，大量的C和U被M替代。當使用含有M的負鏈RNA作為模板合成正鏈基因組RNA時，由于G和A均可以與M配對，會隨機產(chǎn)生大量的G→A突變和A→G突變。正鏈RNA產(chǎn)物發(fā)生突變，無法形成完整的子代病毒。

莫努匹那韋最初是在研發(fā)治療委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）的治療藥物時被發(fā)現(xiàn)，后被證明有抗流感病毒、冠狀病毒等多種RNA病毒活性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和安慰劑治療組相比，莫努匹那韋能夠顯著的降低新冠相關(guān)的重癥和死亡，英國MHRA和美國FDA已通過Molnupiravir用于高危門診人群的緊急使用授權(quán)。住院III期臨床試驗（MOVe-IN試驗）入組了發(fā)病10天以內(nèi)的住院患者，根據(jù)第一階段結(jié)果，住院患者獲益可能性較小，相關(guān)試驗已終止。

5、阿茲夫定：

阿茲夫定作用機制不是特別清晰，臨床研究結(jié)果目前還沒有發(fā)表。普通型患者III期臨床試驗納入314例患者，5mg/日，用藥不超過14日；主要結(jié)局是臨床癥狀緩解；PPS集（n=279） 7天臨床癥狀緩解率 40.43% vs 10.87% （P<0.001）。目前，阿茲夫定已在國內(nèi)附條件批準用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者：每次5mg，每日1次，療程至多不超過14天；不建議在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、腎功能損傷患者慎用。

阿茲夫定和上述幾種抗病毒藥物比較，臨床證據(jù)鏈還不是特別充足。

小分子抗病毒藥物證據(jù)小結(jié)：

>高危輕/中癥患者：奈瑪特韋/利托那韋，瑞德西韋，莫努匹那韋；

這是最早研發(fā)的針對新冠病毒的藥物，它是大分子的蛋白類藥物，通過與SARS-CoV-2直接結(jié)合，阻止病毒進入細胞。單克隆中和抗體類藥物研發(fā)速度快，從2020年末開始，有多種單克隆抗體類藥物在世界范圍內(nèi)被緊急授權(quán)使用，包括：Bamlanivimab、Etesevimab、REGEN-COV (Casirivimab and Imdevimab) 、Sotrovimab、Bebtelovimab、Amubarvimab / Romlusevimab(BRII-196/BRII-198 我國自主研發(fā))。

上市前臨床試驗對象一般為具有重癥高危因素的門診（輕癥）人群，因此緊急授權(quán)使用的適應(yīng)癥均為高危門診人群，與小分子抗病毒藥物類似。

但是，由于SARS-CoV-2突變迅速，多個單克隆抗體喪失對新突變株的中和能力，緊急使用授權(quán)被撤回，以美國FDA為例：Bamlanivimab的EUA（2020年11月授予）于2021年4月被撤回；Omicron (BA.1)流行后，F(xiàn)DA 撤回了REGEN-COV和Bamlanivimab/Etesevimab組合療法的EUA；Omicron (BA.2)流行后，F(xiàn)DA 撤回了Sotrovimab的EUA。

1、「損傷」的本質(zhì)就是細胞死亡，感染造成受累細胞（包括免疫細胞）死亡。在這個過程中，治療的目的是減少死亡的細胞數(shù)量、減少損傷；

整個病理生理過程可以用病毒性感染中毒癥（viral sepsis）來代表。

1、糖皮質(zhì)激素：

對于重癥的免疫病理損傷，首選的藥物是糖皮質(zhì)激素，我們對糖皮質(zhì)激素非常熟悉，它是一類強效的小分子抗炎藥物，從2003年的SARS、2009年H1N1以及2013年的H7N9，臨床醫(yī)生都使用過糖皮質(zhì)激素進行治療，但是一直沒有高水平的循證醫(yī)學證據(jù)。

自COVID-19疫情暴發(fā)，糖皮質(zhì)激素能否治療COVID-19這一臨床問題受到了廣泛的討論，最強證據(jù)來自RECOVERY試驗，地塞米松臂提供了決定性證據(jù)，地塞米松成為首個被確認能夠降低住院COVID-19患者病死率的藥物，試驗中，地塞米松6毫克，使用7天劑量（如果一定要「換算」，地塞米松6毫克相當于強的松40毫克、甲強龍32毫克。如果需要用其他藥物時，就要做下等劑量的變化），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，需要氧療但不需要有創(chuàng)通氣的患者：28天病死率降低18%（RR 0.82 95%CI [0.72, 0.94]）；機械通氣患者：28天病死率降低36%（RR 0.64 95%CI [0.51, 0.81]）。

WHO工作組主導(dǎo)的meta分析進一步證實，糖皮質(zhì)激素能夠顯著降低重癥COVID-19患者的28天病死率（OR 0.66，95%CI [0.53，0.82]）；目前，小劑量、短療程糖皮質(zhì)激素已成為COVID-19重癥患者的標準治療手段之一。

有時候，一些臨床醫(yī)生會嘗試增大激素使用量，比如用到80毫克、120毫克的甲強龍，其實，大劑量激素不但無益，反而有害。還需要注意治療所面臨的人群，我們?nèi)绻屑氉x一下這項RECOVERY研究證據(jù)，會發(fā)現(xiàn)在老年人群中，糖皮質(zhì)激素的獲益不如在年輕一些的人群。這像是一個悖論，我們現(xiàn)在看到的重癥患者大多都是八九十歲的老年人，對高齡老人，是否真正有顯著的臨床獲益？還是個未知數(shù)。

2、IL-6R抑制劑（IL-6Ri）：

在2020年年初，國內(nèi)、海外很多國家的臨床醫(yī)生都在使用。

WHO工作組開展的meta分析提示，tocilizumab顯著降低住院COVID-19患者的病死率（OR 0.83 95%CI [0.74-0.92]）；亞組分析提示，合并使用糖皮質(zhì)激素的患者有顯著獲益（OR 0.77 95%CI [0.68-0.87]），而未合并使用糖皮質(zhì)激素的患者無顯著獲益（OR 1.06 95%CI [0.85-1.33]）。

WHO COVID-19藥物指南推薦IL-6R抑制劑用于重癥和危重癥COVID-19患者（強推薦）。糖皮質(zhì)激素之前已經(jīng)是重癥和危重癥COVID-19患者的標準治療手段之一，目前WHO推薦對這類患者同時使用糖皮質(zhì)激素和IL-6R抑制劑；盡管meta分析中Sarilumab在病死率結(jié)局無顯著獲益，WHO指南專家組考慮了REMAP-CAP試驗的最新證據(jù)（提示tocilizumab和sarilumab療效相同），對tocilizumab和sarilumab給予了同等推薦。

3、JAK抑制劑（JAKi）：

JAK是炎癥通路中非常重要的一個部分。一項研究發(fā)現(xiàn)，納入所有JAK抑制劑的RCT（以巴瑞替尼為主）提示，JAK抑制劑可以顯著降低重癥COVID-19患者的病死率（RR 0.80 [95%CI 0.71-0.89]），僅納入巴瑞替尼的RCT，病死率變化為RR 0.81 [95%CI 0.73-0.91]，而其他JAK抑制劑（托法替尼，魯索替尼）的臨床研究樣本量較小，結(jié)果不確切。亞組分析提示，獲益最大的人群可能是需要HFNC/無創(chuàng)通氣的重癥患者；WHO推薦在重癥COVID-19患者中優(yōu)先使用巴瑞替尼，僅在巴瑞替尼及其他免疫抑制劑不可及時再考慮使用其他JAK抑制劑。

對「重癥患者免疫調(diào)節(jié)藥物的選擇」做個總結(jié)：

1、糖皮質(zhì)激素（小劑量、短療程）是首選

療效確切：RCT/meta分析證據(jù)提示糖皮質(zhì)激素的臨床獲益最確切且對普通氧療、HFNC/無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)通氣的患者均有療效；成本低、可及性好；臨床需注意激素使用的禁忌癥和副作用。

2、何時聯(lián)用IL-6R抑制劑和JAK抑制劑？

目前無RCT研究直接提示使用時機，可以考慮的因素包括：1）患者接受治療后的反應(yīng)（癥狀/氧合等）；2）患者的炎癥因子變化；3）患者基礎(chǔ)疾病和繼發(fā)感染風險（聯(lián)合用藥前需仔細評估）；4）對于激素治療反應(yīng)不佳/病情急速進展的重癥患者應(yīng)優(yōu)先選擇聯(lián)合用藥、而不是加大激素劑量。

3、確需聯(lián)合用藥的情況下，IL-6R抑制劑和JAK抑制劑如何選擇？

目前無兩者頭對頭的RCT研究，可以考慮的因素包括：1）藥物特點：IL-6R抑制劑一般是靜脈給藥，一般只用輸一次（最多2次）；JAK是口服藥，一般需要口服14日；2）患者既往用藥及藥物相互作用因素；3）患者基礎(chǔ)疾?。?）WHO推薦優(yōu)先使用IL-6R抑制劑或巴瑞替尼，其他JAK抑制劑證據(jù)不足。

4、是否可以三聯(lián)用藥，即糖皮質(zhì)激素 IL-6Ri JAKi？

目前無直接證據(jù)支持三聯(lián)用藥，RECOVERY試驗的亞組分析提示三聯(lián)可能有額外病死率獲益，但是這一證據(jù)的解讀尚有爭議，WHO指南認為可考慮三藥聯(lián)用、NIH指南認為該證據(jù)尚不足以支持三藥聯(lián)用，如果確需聯(lián)用，需充分考慮感染、藥物相互作用風險。

還有一個問題是，重癥患者是否需要使用抗病毒藥物？

如剛才所說，抗病毒治療的最佳時間窗是發(fā)病5天以內(nèi)，如果能更早，在發(fā)病3天以內(nèi)進行抗病毒的治療效果是最佳的。當新冠病毒引起重癥時，往往患者已經(jīng)發(fā)病一周了、已經(jīng)超出了抗病毒治療的最佳時間窗，這時用不用抗病毒藥物？還沒有臨床研究去正面回答這個問題。

對此，有些反方、正方的觀點/證據(jù)可以使大家參考：

-反方觀點/證據(jù)：抗病毒藥物早期使用更有效，重癥（住院）患者免疫損傷為主要表現(xiàn)，多個在住院患者中進行的抗病毒藥物臨床試驗失敗，例如：莫努匹那韋治療住院COVID-19的MOVe-IN試驗中期分析未達預(yù)期提前終止。

-正方觀點/證據(jù)：在真實臨床場景中，病毒復(fù)制活躍期和免疫損傷期很難截然區(qū)分；RECOVERY試驗中，對于入組時抗體檢測陰性的患者，使用REGEN-COV可以降低病死率（試驗在Omicron流行前進行，該抗體藥物對Omicron毒株無效）；ACTT-1和WHO SOLIDARITY研究提示瑞德西韋在部分住院亞組人群中可能有顯著獲益。

圖：香港大學回顧性隊列研究納入了住院、不需氧療的患者提示，奈瑪特韋和莫努匹那韋均有顯著療效（頭對頭比較，奈瑪特韋可能優(yōu)于莫努匹那韋）

在住院/重癥患者中，可能有部分患者能從抗病毒藥物中獲益，但是也不要寄予太大的希望，沒有什么抗病毒「神藥」，目前已有藥物的療效普遍一般，大家一定要理性考慮。

目前，不同藥物在不同人群/不同研究設(shè)計下療效評價結(jié)果不同，重癥早期階段有獲益的可能性更大（未發(fā)展到需要機械通氣時），患者分層需進一步細化（考慮基礎(chǔ)病、氧合、炎癥指標等）。

最后，和大家分享WHO在不同的臨床場景下的推薦意見：

* 感謝東陽光對本次直播的大力支持

本文完

責編：Jerry