免疫療法已然成為人類對抗癌癥新的希望，而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。這項技術(shù)在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進(jìn)展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。

2022年12月12日，據(jù)《News Medical Life Sciences》報道稱，大奧蒙德街醫(yī)院和英國倫敦大學(xué)學(xué)院公布了基于堿基編輯技術(shù)開發(fā)的通用型CAR-T細(xì)胞療法治療急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）的早期臨床數(shù)據(jù)。

截圖源自《News Medical Life Sciences》官網(wǎng)

在此次試驗中，一名來自英國萊斯特的13歲女孩Alyssa作為世界首例，接受了堿基編輯改造的CAR-T細(xì)胞療法。在治療28天后，她的病情得以緩解，并繼續(xù)接受骨髓移植恢復(fù)免疫系統(tǒng)功能。幸運的是，6個月后，這名患者的身體恢復(fù)狀況良好，已經(jīng)檢測不到癌細(xì)胞了！

Alyssa于2021年被診斷出患有急性T淋巴細(xì)胞白血病，但在接受了化療和骨髓移植后又復(fù)發(fā)了。急性T淋巴細(xì)胞白血病占到兒童白血病的70%以上，但是治療手段非常有限，主要以化療和造血干細(xì)胞移植為主。

棘手的是，由于她體內(nèi)癌變的T細(xì)胞，因此需要采用基因編輯改造CAR-T細(xì)胞來攻擊癌變的T細(xì)胞而不是彼此相互攻擊。

據(jù)官網(wǎng)消息稱，這是世界首例基于堿基編輯的通用型細(xì)胞療法進(jìn)入人體的臨床研究。此次Alyssa接受的試驗性療法稱之為 BE CAR7-T 細(xì)胞治療，這是一款三基因敲除的通用型 CD7 CAR-T細(xì)胞治療，其最大的突破點在于真正驗證了堿基編輯可更精準(zhǔn)更安全設(shè)計CAR-T細(xì)胞。

抗癌效果翻倍！對CAR-T療法“下功夫”多種改造，助力攻克實體瘤！

然而對于細(xì)胞免疫療法發(fā)展比較成熟的血液腫瘤來說，實體瘤才應(yīng)該是抗癌的“主戰(zhàn)場”！雖說是主戰(zhàn)場，但是細(xì)胞免疫療法在廣闊的實體瘤領(lǐng)域發(fā)展可謂是捉襟見肘，舉步維艱。如2021年最新的全球癌癥數(shù)據(jù)指出，約90%的癌癥發(fā)病率都是由實體瘤引起，但關(guān)于實體瘤的細(xì)胞治療臨床試驗卻很少（實體瘤占40%，且大部分處于早期階段）。由此可見，實體瘤仍然是細(xì)胞免疫治療的難點。

雖然對抗實體瘤的道路上存在多重困境，但近年來CAR-T療法在胃癌、肝癌、胰腺癌等領(lǐng)域都有著卓越的進(jìn)步。國內(nèi)外的學(xué)者更是針對CAR-T進(jìn)行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點，以用于治療多種實體腫瘤。

今天無癌家園小編就給大家大致介紹下國內(nèi)外學(xué)者對CAR-T療法“下功夫”進(jìn)行的多種改造，讓大家了解醫(yī)學(xué)研究者們開發(fā)治療實體瘤的CAR-T產(chǎn)品相關(guān)的前沿研究，到底取得了哪些進(jìn)展和突破。

基因轉(zhuǎn)入制備“超級CAR-T細(xì)胞”，抗癌效果翻4倍！

在2018年3月5日，CAR-T領(lǐng)域迎來一項重磅研究進(jìn)展。國外的研究團(tuán)隊成功地開發(fā)出新一代CAR-T，通過白介素7（IL-7）和趨化因子CCL19基因轉(zhuǎn)入CAR-T細(xì)胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細(xì)胞”，能夠讓患有腫瘤的小鼠幾乎100%生存！

上述的臨床前實驗的設(shè)想有幸在人體中得到實現(xiàn)！針對CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細(xì)胞所阻擋無法發(fā)揮作用等問題，我國的醫(yī)學(xué)研究者想到的辦法是讓CAR-T細(xì)胞同時分泌細(xì)胞因子和趨化因子。這些因子好比給CAR-T細(xì)胞配置了一個自帶的能量馬達(dá)，能夠增強CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的能力。

2021年7月29日，國際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫(yī)學(xué)研究者們的一項成功改造CAR-T技術(shù)的臨床研究，研究中提及的CAR-T產(chǎn)品選擇的靶點是glypican-3（GPC3，主要是肝癌）和mesothelin（MSLN，又稱為間皮素，可以應(yīng)用于多種上皮癌癥，比如惡性間皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等），為了使CAR-T細(xì)胞具有更強的進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的能力，研究人員特地加裝了白介素7（IL-7）和趨化因子CCL19。

此次研究納入的是6例具有GPC3或MSLN表達(dá)的晚期肝細(xì)胞癌（HCC）、胰腺癌（PC）和卵巢癌（OC）患者。治療結(jié)果格外令人驚艷！

其中1例磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC3）表達(dá)的晚期肝癌患者接受了瘤內(nèi)注射CAR-T治療，治療后肝臟病灶代謝基本消失。

更絕的是1例間皮素（MSLN）表達(dá)的晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸?shù)腃AR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實現(xiàn)了代謝活性完全消失。

目前急招B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞白血?。═-ALL）、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、間皮瘤、卵巢癌等癌種！

想要評估病情是否能夠接受CAR-T療法可將病理報告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評估！

創(chuàng)新細(xì)胞免疫組合！利用mRNA疫苗提高CAR-T的療效

BioNTech公司開發(fā)的BNT211是靶向?qū)嶓w瘤的新一代CAR-T療法。它將靶向CLDN6抗原的CAR-T療法與表達(dá)CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相結(jié)合。值得一提的是，在2022年ESMO大會上，研究人員將會公布BNT211的最新臨床試驗數(shù)據(jù)。

這項正在進(jìn)行的臨床試驗是世界上首次利用 mRNA 疫苗來增強CAR-T 細(xì)胞功能的嘗試，也是第一個靶向CLDN6的細(xì)胞療法。

在這項試驗中，共納入了22例患者（其中21例患者可評估療效）。腫瘤指征包括睪丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宮內(nèi)膜癌（n=1）、輸卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例腫瘤原發(fā)不明。

截止 2022年8月16日，對21例可評估患者的療效評估顯示，最佳總緩解率 為 33%，疾病控制率為 67%，其中1例完全緩解（CR）、6例部分緩解（PR）和7例患者病情穩(wěn)定（SD）。這意味著，超過60%的患者病情控制穩(wěn)定或顯著縮小30%以上，甚至完全消失！

特別值得一提的是，這款聯(lián)合療法的第2劑量組在睪丸癌伴有淋巴衰竭的患者中(n=7)顯示出了更強的抗癌效果，客觀緩解率高達(dá)57%，疾病控制率高達(dá)85%。

在收集研究數(shù)據(jù)時，1例先前接受過六線化療的睪丸癌患者仍處于持續(xù)的完全緩解狀態(tài)。研究人員指出，這是一例基線時腫瘤塊較大的患者，在CAR-T細(xì)胞治療6周后顯示出令人印象深刻的腫瘤消退，僅12周，肺部的轉(zhuǎn)移灶全部消失，評效達(dá)到完全緩解的狀態(tài)。

睪丸癌典型患者治療情況

綜上，BNT211臨床試驗結(jié)果初步證實，CLDN6 CAR-T細(xì)胞聯(lián)合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在劑量探索階段顯示出良好的安全性，并顯示出令人鼓舞的療效。mRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤作用，為利用CAR-T細(xì)胞治療難治性實體瘤提供了一種新的策略。

突破！實體瘤新型CAR-T細(xì)胞只殺傷癌細(xì)胞，不傷正常組織

2022年3月21日，美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的華人學(xué)者及其研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種新的腫瘤抗原CDH17，它是從一種源自美洲駝的納米抗體中鑒定出來的腫瘤抗原。值得一提的是，CDH17在腫瘤組織和健康組織中都有表達(dá)，但靶向CDH17的CAR-T細(xì)胞僅僅殺傷癌細(xì)胞，并不會傷害正常組織，因為CDH17被隔離并隱藏在正常細(xì)胞之間。這項研究中更是有“CAR-T之父”Carl June參與其中！

這項研究的結(jié)果首次針對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的 CDH17，表明腫瘤中的 CAR-T 細(xì)胞可接觸到一類新的腫瘤相關(guān)抗原，但與健康組織中的CAR-T細(xì)胞隔離。

總而言之，研究結(jié)果非常具有臨床參考價值，此研究表明，CDH17是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃腸道癌癥和其他表達(dá)CDH17實體瘤的有潛力靶點，有望進(jìn)一步作為過繼免疫治療進(jìn)行開發(fā)。

瞄準(zhǔn)實體瘤！國產(chǎn)CAR-T療法厚積薄發(fā)，火力全開?。?/span>

CAR-T療法用于實體瘤的關(guān)鍵點就是實體瘤靶點的選擇，目前目前臨床在研的CAR-T項目涉及的靶點分布情況，以2022年最新的全球癌癥數(shù)據(jù)為例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等熱門靶點上。

胃癌、胰腺癌：靶點Claudin18.2

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現(xiàn)出對消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景。

2022年5月9日，科濟(jì)藥業(yè)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品CT041治療消化系統(tǒng)腫瘤的研究結(jié)果發(fā)表在國際頂級期刊《Nature Medicine》雜志上，這也算是首個發(fā)表于頂級學(xué)術(shù)期刊的迄今為止最大樣本量的CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的臨床研究！

研究數(shù)據(jù)顯示

1. 所有患者的客觀緩解率達(dá)48.6%，疾病控制率達(dá)73%；所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%，疾病控制率達(dá)75.0%。

2. 既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。

除此之外，還有多款靶向CLDN18.2的CAR-T細(xì)胞療法。例如，由傳奇生物研發(fā)的LB-1904，用于治療胃癌或者胰腺癌，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床I期試驗。此外，我國還有多款針對Claudin18.2的臨床試驗正在進(jìn)行臨床試驗招募中。

肝癌：靶點GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）

2022年8月18日，科濟(jì)藥業(yè)宣布，《Frontiers in Immunology》雜志上發(fā)表了關(guān)于其自主研發(fā)的靶向GPC3的CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品CT011治療晚期肝細(xì)胞癌的長期生存案例報告。

此項研究報道了1名晚期肝細(xì)胞癌患者在接受GPC3 CAR-T細(xì)胞與索拉非尼聯(lián)合治療后獲得了完全緩解（CR）和長期生存。

這是一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)肝細(xì)胞癌的60歲男性，CT011聯(lián)合索拉非尼治療耐受性良好?；颊邚牡?個月開始達(dá)到部分緩解（PR），并在第一個 CT011 輸注周期后的第12個月達(dá)到完全緩解。腫瘤超過36個月（超3年）沒有進(jìn)展，在第一次輸注后保持完全緩解狀態(tài)超過24個月。

結(jié)直腸癌：靶點GCC/GUCY2C

2022年4月19日，上海斯丹賽生物宣布，其開發(fā)的實體瘤CAR-T產(chǎn)品GCC19CART被美國食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。

在ASGCT會議上，斯丹賽介紹了關(guān)于21例患者的最新臨床數(shù)據(jù)，其中13患者以1級劑量(1x106 cells/kg)入組，8名患者以2級劑量(2x106cells/kg)入組。根據(jù)實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1），1級劑量組客觀緩解率(ORR)為15.4%(2/13)，2級劑量組客觀緩解率為50%(4/8)。

除了靶點GCC外，結(jié)直腸癌另外一個有效靶點GUCY2C也是近期研究熱門，中國有一項針對7名患者的小型 CAR-T 研究，以結(jié)腸癌標(biāo)志物GUCY2C為靶點。該研究發(fā)現(xiàn)，2~3 例患者出現(xiàn)部分緩解和疾病穩(wěn)定。

間皮瘤、卵巢癌、胰腺癌：靶點MSLN

2021年11月，來自美國的醫(yī)學(xué)研究者們發(fā)布了一項CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗的I期結(jié)果在知名《Cancer Discovery》雜志上，主要闡述了以間皮素為靶點的自體CAR-T細(xì)胞與帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）的臨床療效。

間皮素高表達(dá)于多種腫瘤組織，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌以及膽管癌等(圖片來源 PNAS)

在此項臨試驗中，共納入27例患有胸腔腫瘤的患者接受治療，其中轉(zhuǎn)移性肺腺癌1例，轉(zhuǎn)移性乳腺癌1例，其余均為惡性胸膜間皮瘤患者。

27例患者中，有23例惡性胸膜間皮瘤患者在CAR-T治療前進(jìn)行環(huán)磷酰胺預(yù)處理，其中有18例患者接受CAR-T聯(lián)合pembrolizumab治療，5例僅接受CAR-T治療。值得一提的是，所有患者均接受過一輪既往治療，33%的患者接受過≥3輪的既往治療。

需要指出的是，惡性胸膜間皮瘤是一種PD-L1表達(dá)及腫瘤突變負(fù)荷均較低的惡性腫瘤，前期的臨床試驗也證明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制劑的單藥治療。

入組的患者從確診到接受CAR-T治療平均間隔6.1個月，從CAR-T治療到開始帕博利珠單抗治療平均間隔6周。令人驚喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T劑量范圍內(nèi)，研究人員并沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。沒有患者出現(xiàn)二級以上細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、及脫靶導(dǎo)致的副作用。

在確保安全性和持續(xù)性良好的細(xì)胞制品的前提下，臨床效果也讓人格外驚艷！

23例接受治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，CAR-T治療后的中位生存期為17.7個月，一年存活率為74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者中，中位生存期達(dá)到了23.9個月，一年存活率為83%。

更驚人的發(fā)現(xiàn)是，靶向間皮素的CAR-T療法有望在惡性胸膜間皮瘤患者中實現(xiàn)長期的疾病緩解。在治療后第4~6周的影像檢查中（n=16），有12.5%的患者的療效達(dá)到了部分緩解，56.3%的患者為疾病穩(wěn)定。在疾病穩(wěn)定或部分緩解的患者中，有8名患者能夠維持疾病狀態(tài)超過6個月。

靶向MSLN（間皮素）的CAR-T細(xì)胞療法及CAR-NK療法臨床試驗正在招募患者，有意向的間皮瘤患者及其他實體瘤患者可通過無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）提交病理報告、治療經(jīng)歷及住院小結(jié)等資料初步評估是否可以采用此療法。

任重道遠(yuǎn)，CAR-T療法將為更多實體瘤患者帶來新的希望！

在國際知名刊物《柳葉刀-血液病學(xué)》上近期刊登了一篇關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法的開發(fā)和臨床應(yīng)用的十年歷程。其中闡述道，截至2021年11月15日，中國已有714項CAR-T細(xì)胞療法的臨床研究注冊，其中ClinicalTrials.gov 510項、中國臨床試驗登記研究204項。

中國CAR-T細(xì)胞療法的IND數(shù)量不斷增加，已有32家公司的73個CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品提交IND申請，36個獲得默示許可進(jìn)入臨床試驗，其中急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是最常見適應(yīng)癥之一。

其中，國內(nèi)研發(fā)的傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽、斯丹賽生物的GCC19CART、科濟(jì)藥業(yè)的Claudin18.2 CAR-T都達(dá)到全球領(lǐng)先水平。此外，還有多公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術(shù)，初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望獲得全球市場。

2021年我國迎來了細(xì)胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細(xì)胞來使其識別腫瘤細(xì)胞的特殊靶點，理論上，可以有無數(shù)種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，降低細(xì)胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創(chuàng)