提到肝癌（HCC），想必大部分人都不陌生。作為肝癌大國，我國每年新發(fā)病例數(shù)約41.0萬人，死亡病例數(shù)約39.1萬人，可占全球的一半。肝癌的惡性程度高，進展迅速，預后差，死亡率接近于發(fā)病率，患者5年生存率僅12.1%[1,2]，一旦患癌將嚴重影響患者的生活質量。

肝細胞癌的主要治療方法包括外科手術——肝切除或肝移植、局部消融治療和靶向治療（如索拉非尼）等。但是，這些傳統(tǒng)療法的應用范圍存在局限。部分患者的生存期經(jīng)治療后仍然處于較低水平[3]。因此，治療局部晚期肝癌迫切需要著更新、效果更好的的治療方法。

談及CAR-T細胞，大家已經(jīng)很熟悉了。設計CAR-T細胞的難點之一在于尋找合適的腫瘤抗原，雖然肝細胞癌的許多抗原或生物標記物已被用于診斷或治療靶點，但其特異性和靶向效率并不像預期的那樣高，這也成為研發(fā)肝癌CAR-T細胞療法的難點所在。

經(jīng)過科學家們的不懈努力，目前已經(jīng)尋到幾個極具希望的抗原靶點，如AFP，Glypican-3 (GPC-3)，Mucin-1 (MUC-1)等。我國學者發(fā)布的最新研究就是利用GPC3這個靶點。在這個案例中，患者在局部治療后聯(lián)合CAR-T治療，達到長期無瘤生存，為晚期肝細胞癌患者來了新的希望。

CCTV-1視頻案例

鄒教授的肝臟上有三個癌癥，按照常規(guī)可能只有3-6個月的存活時間。在生死抉擇，艱險異常的時刻，免疫細胞治療CAR-T 帶來了新希望。在接受了5個月的治療后，鄒教授體內的癌細胞開始變性壞死，肝臟原有的三個癌灶已經(jīng)液化。最后在慢慢康復之后，鄒教授重新回到了工作崗位。這是CAR-T免疫細胞治療實體肝癌的一次成功嘗試。

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目前，肝動脈輸注化療（HAIC）已被應用于治療局部晚期肝細胞癌。5-氟尿嘧啶 （5-FU） 和順鉑是肝動脈輸注的常見方案。據(jù)報道稱，包括5-FU和順鉑在內的化療藥物具有免疫調節(jié)作用，可作為NK細胞活性的有效誘導劑。

因此，實驗人員決定聯(lián)合使用NK細胞以及HAIC療法，看是否能達到“1+1＞2”的效果，更好的對抗肝癌細胞？答案是肯定的！

根據(jù)在腫瘤醫(yī)學期刊《Cancer Immunity and Immunotherapy》上發(fā)表的文章顯示[3]，一項來自韓國全南國立大學醫(yī)學院的病例報告就使用了NK-HAIC聯(lián)合療法。

這項研究中共有11名局部晚期肝癌患者參與，大多數(shù)患者為男性，他們均為中度和/或局部晚期肝細胞患者，且無法接受其他治療方式。其中結節(jié)型8例，浸潤型3例，7名患者（63.7%）的腫瘤直徑超過5厘米。8名（72.8%）和5名（45.5%）患者分別患有五個以上腫瘤和大血管侵犯。

研究人員先從患者體內進行NK細胞的分離，在實驗室進行培養(yǎng)擴增后，結合肝動脈灌注（HAIC）將高劑量 NK 細胞回輸至患者體內，該實驗共持續(xù)4個周期。

圖源文獻[3]

治療的結果十分樂觀。數(shù)據(jù)顯示，參與該研究的肝癌患者在接受NK-HAIC聯(lián)合治療后，客觀緩解率（ORR）達到63.6%，同時12 個月和 36 個月的 OS 率也達到了72.7% 和 54.5%。Kaplan-Meier 對經(jīng)干預后的患者生存時長的預估明顯增加！

此外，從初篩到末次隨訪，檢測到患者體內甲胎蛋白（AFP）、維生素K缺乏誘導蛋白等腫瘤標志物水平明顯下降。甲胎蛋白由治療前的305.8 IU/ml降至15.4 IU/ml。維生素K缺乏誘導蛋白水平由182.0 mAU/ml降至49.0 mAU/ml。

圖源文獻[3]

優(yōu)勢：在傳統(tǒng)腫瘤微環(huán)境（TME）中，包括 NK 和 CD8 + T細胞在內的細胞溶解效應細胞的浸潤能力較低，因此研究人員認為 NK 細胞的全身給藥不利于到達靶器官，而通過局部注射NK細胞肝動脈，因為它直接將活的 NK 細胞輸送到靶器官，可能會很好的改善 NK 細胞歸巢和浸潤實體瘤的能力，從而更高效、精準的殺滅癌細胞！

參考文獻：

[1] https://gco./today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf.

[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132.DOI:10.3322/caac.21338.

[3]https:///10.3389/fimmu.2022.879452