生殖器真菌感染是 SGLT-2i 的常見(jiàn)不良反應(yīng)，SGLT-2i 治療患者發(fā)生生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的 3 ~ 5 倍，多為輕至中度感染，以假絲酵母感染最為常見(jiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)卡格列凈治療相關(guān)的生殖器真菌感染多發(fā)生在治療開(kāi)始后的前 26 周，52 周后的感染率則與安慰劑治療患者相當(dāng)。目前認(rèn)為，SGLT-2i 導(dǎo)致的生殖器真菌感染常發(fā)生于治療開(kāi)始后的 3 ~ 6 個(gè)月內(nèi)，多數(shù)患者口服或外用抗真菌藥物治療有效，僅少數(shù)患者因感染而中止了 SGLT-2i 治療。

女性、既往有生殖器真菌感染史、未接受過(guò)包皮環(huán)切的男性患者、血糖控制不佳、肥胖、衛(wèi)生習(xí)慣差及免疫力低下的人群在使用 SGLT-2i 治療時(shí)易發(fā)生真菌感染或復(fù)發(fā)。

預(yù)防：

用藥期間進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)予以藥物預(yù)防。

有研究表明，SGLT-2i 所致的尿路感染風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑高，但與其他降血糖藥物相當(dāng)。SGLT-2i 相關(guān)的尿路感染多為輕、中度，嚴(yán)重的腎盂腎炎和尿路膿毒癥很少見(jiàn)。

然而，SGLT-2i 可增加一種極其罕見(jiàn)但危及生命的生殖器感染 —— 福尼爾壞疽的風(fēng)險(xiǎn)，通常發(fā)生于開(kāi)始使用 SGLT-2i 后幾個(gè)月內(nèi)，對(duì)于 SGLT-2i 治療患者，如患者服用 SGLT2i 期間出現(xiàn)生殖器周圍皮下感染癥狀并伴有高熱，應(yīng)考慮此種可能，須即停用 SGLT2i，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)其血糖水平，使用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療。

預(yù)防：

患者在服藥期間應(yīng)適當(dāng)多喝水，以減少感染概率，有泌尿生殖系統(tǒng)感染史的患者應(yīng)更加重視。在使用 SGLT-2i 過(guò)程中，尤其是使用的第１個(gè)月，需要密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)感染的癥狀（尿頻、尿急、尿痛、血尿、發(fā)熱、腰痛、下腹部不適等），及時(shí)就醫(yī)并作相關(guān)檢查以明確有無(wú)感染。如果發(fā)生感染，則建議?？浦委煵和?SGLT-2i。

使用 SGLT-2i 的患者發(fā)生 DKA 的高危因素：T1DM、LADA、既往有過(guò) DKA  病史、過(guò)量飲酒或使用非法藥品、懷孕、低碳水化合物或生酮飲食、SGLT-2i 劑量過(guò)大、胰島素劑量減少過(guò)快、胰島素輸注失效等；

發(fā)生 DKA 的加速因素：嘔吐、血容量減少或脫水、急性感染、處于疾病的急性期、手術(shù)、劇烈或長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)、胰島素泵故障或胰島素輸注失效、胰島素治療突然中斷。

有數(shù)據(jù)顯示，DKA 發(fā)病前 SGLT-2i 治療的持續(xù)時(shí)間高度可變，可以在 SGLT2i 使用的任何時(shí)間內(nèi)發(fā)生，女性占較大比重。另一項(xiàng)研究提示，在開(kāi)始 SGLT2i 治療后的前 30 天內(nèi)，酮癥發(fā)生頻率較高，且在合并糖尿病微血管并發(fā)癥和應(yīng)用利尿劑的患者中酮癥風(fēng)險(xiǎn)增加。

對(duì)于 SGLT2i 相關(guān)的 DKA 預(yù)防：

由于 SGLT-2i 的藥物作用在停藥后可以持續(xù)數(shù)天，因此停藥后的一段時(shí)間內(nèi)也要注意監(jiān)管，當(dāng)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時(shí)也應(yīng)排查是否為 DKA。

2016 年 6 月 14 日，F(xiàn)DA 加強(qiáng)了對(duì)卡格列凈和達(dá)格列凈 AKI 風(fēng)險(xiǎn)的警告。隨后，有研究者對(duì)美國(guó) FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與未使用 SGLT-2i 的患者相比，使用 SGLT-2i 的 T2DM 患者 AKI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。

滲透性利尿作用導(dǎo)致的血容量降低可能是 SGLT-2i 治療患者出現(xiàn) eGFR 急性可逆性下降的重要原因，也可能由加重腎髓質(zhì)缺氧損傷所造成。SGLT-2i 相關(guān) AKI 多發(fā)生在用藥后 5 天 ~ 18 個(gè)月不等，大多數(shù)經(jīng)停藥可改善，也有經(jīng)血液透析治療后腎功能恢復(fù)的病例。

雖然 SGLT-2i 治療會(huì)提高患者急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，但其發(fā)生率低，僅為少數(shù)隨機(jī)對(duì)照研究所報(bào)告。

來(lái)自隨機(jī)試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)表明，在開(kāi)始使用 SGLT-2i  的患者可能在４周內(nèi) eGFR 下降幅度與基線相比 > 10%，應(yīng)與急性腎損傷區(qū)分開(kāi)來(lái)，通常不需處理。如果 eGFR 的下降幅度很大（與基線相比 > 30%），則需要警惕。

預(yù)防：

在使用 SGLT-2i 前仍應(yīng)考慮患者是否具有 AKI 易發(fā)因素，如血容量不足、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及合并用藥等。治療前，需檢測(cè)腎功能以確認(rèn)是否可起始治療，如患者基線 eGFR < 60 mL·min^-1·（1.73 m²）^-1，可考慮在開(kāi)始治療的 1 ~ 2 個(gè)月內(nèi)持續(xù)監(jiān)測(cè) eGFR。

SGLT-2i 應(yīng)慎用于血容量降低或正在使用可影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)的藥物的患者，使用 SGLT-2i 期間應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能，如患者出現(xiàn) AKI 的體征和癥狀，應(yīng)立即停藥并開(kāi)始治療。

與其他 SGLT-2i 相比，卡格列凈與低血容量相關(guān)事件的發(fā)生率較高有關(guān)，且呈現(xiàn)劑量依賴性。美國(guó)處方信息對(duì) SGLT-2i 均給予低血壓警告。

預(yù)防：

在開(kāi)始使用之前，應(yīng)評(píng)估和治療患者的容量狀態(tài)。在腎功能下降、老年人和基線收縮壓較低的患者開(kāi)始使用 SGLT-2i 時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。監(jiān)測(cè)血壓，調(diào)整同時(shí)服用利尿劑和影響血壓藥物的劑量。

目前有關(guān)達(dá)格列凈、恩格列凈以及艾托格列凈的相關(guān)研究中，受試者骨折風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相當(dāng)。

卡格列凈在此方面的研究結(jié)果不一致。一項(xiàng)關(guān)于卡格列凈對(duì)成人 2 型糖尿病受試者腎臟終點(diǎn)影響的研究，并沒(méi)有觀察到骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。而 CANVAS 試驗(yàn)結(jié)果則提示可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，但由于其入組患者大多為糖尿病伴多種合并癥的老年人，本身骨折風(fēng)險(xiǎn)較高，故難以判定與治療藥物的相關(guān)性。

卡格列凈作為 SGLT-1 和 SGLT-2 的共同抑制劑，對(duì)骨密度和骨折的影響可能與共同抑制兩者相關(guān)，而其他 SGLT-2i 只選擇性抑制 SGLT-2。SGLT-2i 可引發(fā)血容量相對(duì)不足、體位性低血壓等，從而導(dǎo)致意外跌倒和骨折。

目前大部分 meta 分析表明無(wú)論年齡、種族、SGLT-2i 的種類、合并癥等均可能不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，但各研究中隨訪時(shí)間、納排標(biāo)準(zhǔn)、主要結(jié)局的關(guān)注點(diǎn)等均有不同，由于骨折是藥物使用后遠(yuǎn)期的藥物不良反應(yīng)事件，短期內(nèi)難以發(fā)現(xiàn)，因此需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)或研究來(lái)證實(shí) SGLT-2i 對(duì)骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。

預(yù)防：

對(duì)于存在易跌倒、骨密度降低或骨質(zhì)疏松患者、高齡、酗酒、低體重者、絕經(jīng)后婦女、合并某些疾?。ㄈ珉娊赓|(zhì)紊亂、癲癇、慢性阻塞性肺疾病等）、同時(shí)服用某些藥物（如糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥、抗癲癇藥等）等危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用此藥，尤其是卡格列凈。

預(yù)防：

對(duì)有周圍神經(jīng)病變、周圍血管病、截肢史或糖尿病足部潰瘍患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用 SGLT-2i，尤其是卡格列凈。 

SGLT-2i 單藥治療或與二甲雙胍同時(shí)使用時(shí)，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)；但在同時(shí)使用胰島素或胰島素促泌劑的患者中，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。

預(yù)防：

監(jiān)測(cè)血糖，適時(shí)調(diào)整降糖藥劑量。

預(yù)防：

建議使用 SGLT-2i 出現(xiàn)代謝性酸中毒癥狀和體征的患者同時(shí)評(píng)估是否發(fā)生乳酸酸中毒，監(jiān)測(cè)酮體、乳酸、pH 等，避免病情惡化。

現(xiàn)已有使用卡格列凈誘發(fā)急性胰腺炎的個(gè)案報(bào)告，匯總卡格列凈登記注冊(cè)的各臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其胰腺炎的發(fā)生率高于安慰劑組。

2018 年 7 月 20 日，加拿大衛(wèi)生部通報(bào)了包括恩格列凈在內(nèi)的 3 種 SGLT-2i 導(dǎo)致胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果，該類藥物是否同 GLP-1RA、DPP-4i 類似具有潛在胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，SGLT-2i 與胰腺炎是否存在因果關(guān)系，需開(kāi)展新的臨床研究加以證實(shí)。

預(yù)防：

有胰腺炎危險(xiǎn)因素以及聯(lián)合應(yīng)用 GLP-1RA、DPP-4i 者需謹(jǐn)慎。

研究顯示達(dá)格列凈在膀胱、乳腺、胰腺、前列腺腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組；臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與非卡格列凈治療組相比，卡格列凈組不增加腫瘤的發(fā)生率，恩格列凈膀胱癌、胰腺癌、黑色素瘤發(fā)生率高于安慰劑組。

SGLT-2i 與腫瘤之間是否為偶然事件，需大樣本的研究進(jìn)一步評(píng)估。

預(yù)防：膀胱癌慎用達(dá)格列凈。