【原】轉(zhuǎn)移性前列腺癌的克隆進(jìn)化

健明 2022-12-22 發(fā)布于廣東

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前面我們宣傳了重磅課程來襲-專注于腫瘤外顯子數(shù)據(jù)處理，但是由于轉(zhuǎn)錄組是深入人心尤其是單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的大行其道，現(xiàn)在的小伙伴們對基因?qū)用娴臄?shù)據(jù)分析不甚了解，無論是全基因組測序，還是外顯子，基因panel的捕獲測序，這些技術(shù)在人類疾病研究，尤其是腫瘤領(lǐng)域，也曾經(jīng)是是“當(dāng)紅炸子雞”。為了喚起大家的記憶，我們安排實(shí)習(xí)生解讀了十幾篇腫瘤外顯子技術(shù)的最新應(yīng)，前面解讀的是：外顯子組測序的臨床應(yīng)用指南

文章簡介：

Title：The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer
Journal：nature
Factor：69.5
Time：01 April 2015
Online：https://www./articles/nature14347

研究背景：

癌癥在一個(gè)持續(xù)進(jìn)化過程中發(fā)生，一個(gè)原發(fā)腫瘤中往往出現(xiàn)多個(gè)「競爭性的亞克隆」，而這一進(jìn)化過程最終形成了「轉(zhuǎn)移」，這是90%的癌癥相關(guān)死亡的原因。然而，人們對癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處器官傳播的具體原因知之甚少。雖然每一個(gè)轉(zhuǎn)移都來自一個(gè)腫瘤細(xì)胞的假設(shè)得到了普遍支持，但最近使用小鼠癌癥模型的研究表明，「存在來自多個(gè)亞克隆的多克隆種子和多個(gè)亞克隆之間的合作」。在此，我們尋求人類惡性腫瘤中存在多克隆播種的確切證據(jù)，并在雄性激素缺乏的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的背景下建立不同轉(zhuǎn)移灶之間的克隆關(guān)系。

研究方法：

利用全基因組WGS測序，我們對10名前列腺腫瘤患者的51個(gè)腫瘤樣本和轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了分析。

分析內(nèi)容包括：SNV,INDEL,CNV,SV,亞克隆分析

研究結(jié)果：

作者首先對這51個(gè)腫瘤的基本突變情況進(jìn)行了闡述，包括high-confidence substitutions, insertions/deletions, genomic rearrangements and copy number changes。為了描繪每個(gè)患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞群，作者使用了n維Bayesian Dirichlet來組合克隆和亞克隆突變【存在于樣本中的全部（克?。┗虿糠帜[瘤細(xì)胞（亞克?。┲械耐蛔儭?/p>

通過繪制來自成對樣本的突變的癌細(xì)胞分?jǐn)?shù)，確定了克隆和亞克隆之間在形成轉(zhuǎn)移灶多克隆的證據(jù)。a圖中，中間的代表軀干突變克隆，x，y軸上的代表獨(dú)特的亞克隆，中間圈的表示共享亞克隆，A22 的所有 10 個(gè)樣本中的克隆和亞克隆簇及其表示形式，以樹形式展示突變的類型在多個(gè)轉(zhuǎn)移灶中存在亞克隆突變簇，表明不同器官部位之間的多克隆播種在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中很常見；

與原發(fā)腫瘤相比，多個(gè)轉(zhuǎn)移灶突變程度更為相似，這種關(guān)系是由不同轉(zhuǎn)移亞克隆共享的多個(gè)亞克隆引起的，增加了克隆間協(xié)同作用的可能性。跨不同位點(diǎn)的亞克隆表現(xiàn)可以用兩種不同的傳播模式來解釋：線性和分支

A22 中紅色和淺綠色的亞克隆存在于所有轉(zhuǎn)移灶中，表明從前列腺到精囊的線性擴(kuò)散，然后再到其余的轉(zhuǎn)移灶。其余的位點(diǎn)間亞克隆具有更復(fù)雜的模式，表明出現(xiàn)了分支譜系，每個(gè)譜系都可以轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)移灶。根據(jù)下圖a，b可看出，每個(gè)患者的腫瘤細(xì)胞都有一個(gè)共同的克隆來源，該母體克隆代表了最大的突變簇，并且包含大多數(shù)驅(qū)動(dòng)突變。

結(jié)論：

前列腺癌的轉(zhuǎn)移據(jù)和擴(kuò)散，保留其祖先的遺傳印記
轉(zhuǎn)移通常以遠(yuǎn)處部位之間的擴(kuò)散形式發(fā)生，而不是作為直接來自原發(fā)性腫瘤的單獨(dú)侵襲。
轉(zhuǎn)移灶之間的擴(kuò)散很常見，要么是通過子代轉(zhuǎn)移灶的新的單克隆播種，要么是通過多個(gè)腫瘤克隆在轉(zhuǎn)移點(diǎn)之間的轉(zhuǎn)移。
腫瘤的轉(zhuǎn)移可表現(xiàn)為單克隆或者多克隆形式，即便由多個(gè)亞克隆發(fā)展而來，其共同的發(fā)展趨勢都是治療抵抗。
最終表現(xiàn)為多個(gè)相關(guān)腫瘤克隆在整個(gè)宿主中來競爭主導(dǎo)地位。