心臟術(shù)中肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的圍術(shù)期管理

GTH 2021 State of the Art-Cardiac Surgery: The Perioperative Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia in Cardiac Surgery. 

Ranta L, Scala E. 

Hamostaseologie. 2021;41(1):59-62.

 doi:10.1055/a-1336-6116

[online ahead of print]

點擊封面圖片查看原文

研究背景

1. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是一種嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)。

2.在心臟外科手術(shù)體外循環(huán)期間需要完全抗凝的條件下，HIT的管理更具挑戰(zhàn)性，需要多學(xué)科協(xié)作。

研究目的

 本文旨在總結(jié)HIT患者圍術(shù)期的不同體外循環(huán)策略

研究結(jié)果

發(fā)病原理：在HIT中，IgG抗體（HITabs）與肝素-PF4復(fù)合物和血小板上的FcyRlla受體結(jié)合，從而誘導(dǎo)強(qiáng)烈的血小板活化和聚集。促凝血因子的表達(dá)和釋放導(dǎo)致高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致血栓形成。

 HIT的診斷：HIT的實驗室診斷是基于免疫測定法檢測HITab的存在，并證明該抗體在功能測試中誘導(dǎo)血小板聚集。

A 急性HIT：其特征是血小板減少和/或血栓形成，HITab存在且具有活化血小板能力；

B亞急性HITA：肝素停藥后血小板計數(shù)恢復(fù)正常，仍存在血小板活化性HITab并誘導(dǎo)血小板聚集；

C亞急性HITB：HITab可在血漿中測得，但不具有血小板活化能力；

D延遲性HIT：在急性HIT3個月或之后發(fā)生，該類患者接受心臟手術(shù)風(fēng)險及管理難度較高。若手術(shù)不能推遲至少3月，或自診斷HIT后仍檢測到HITab，則必須分別在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后采用替代抗凝策略。

在CPB期間目前有兩類替代肝素的抗凝策略，具體方法的選擇需基于心外科、麻醉科、血液科、體外循環(huán)科醫(yī)師的共同評估。

A 采用其它抗凝劑（非肝素抗凝）

1）比伐盧定：目前最常用的是直接凝血酶抑制劑比伐盧定，半衰期25分鐘，血漿中酶蛋白水解可清除80%，腎臟排泄20%。但比伐盧定的酶促降解會導(dǎo)致停滯血液中藥物濃度不足，可能導(dǎo)致CPB期間體外循環(huán)管路或未灌注的心腔或血管中形成血凝塊。此外研究表明有些應(yīng)用比伐盧定的患者需大量輸注血制品，一些病例報道證實CPB期間應(yīng)用比伐盧定有出血風(fēng)險。因此為了減少出血和血栓風(fēng)險，目前文獻(xiàn)表明需監(jiān)測ACT（活化凝血時間）值，目標(biāo)ACT為基礎(chǔ)值2.5倍或400s。

2）其他抗凝藥物：其他非肝素抗凝藥物如阿加曲班和達(dá)那非，該類藥物非常適合術(shù)前和術(shù)后抗凝治療。但因其藥代動力學(xué)特征、解毒劑缺乏和檢測效果不佳等因素，使其不太適合術(shù)中使用。Hillebrand等報告了7例受益于使用阿加曲班抗凝劑在CPB下植入左心室輔助裝置的患者。最初的目標(biāo)aPTT為50至60秒，由于一名患者出現(xiàn)大量心內(nèi)血栓形成，因此后續(xù)患者的目標(biāo)被提高至70至80秒。4例患者出現(xiàn)出血并發(fā)癥，導(dǎo)致術(shù)后二次開胸。其他作者也報道了嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，提示阿加曲班在術(shù)中抗凝的風(fēng)險較大。

B 抗血小板與肝素抗凝相結(jié)合：

通過將有效的抗血小板劑與標(biāo)準(zhǔn)肝素抗凝劑相結(jié)合來防止HIT介導(dǎo)的血小板聚集。該策略優(yōu)勢在于肝素抗凝管理的優(yōu)勢與安全性，使用ACT易于監(jiān)控和滴定抗凝水平以及應(yīng)用魚精蛋白中和的可逆性，同時抗血小板聚集劑通過HITabs-PF4/肝素復(fù)合物來保護(hù)血小板免受激活。常用藥物包括三種。

 1）替羅非班：屬于GPIIb/IIIa抑制劑，研究表明該藥物的易用性和安全性。由于其半衰期較長（1.4-1.8小時），必須在CPB結(jié)束前1小時中斷替羅非班的輸注，以便恢復(fù)部分血小板功能并降低大出血風(fēng)險。

  2）伊洛前列素：為前列環(huán)素類似物，半衰期非常短，主要依靠肝臟氧化清除。其抗血小板聚集作用高度依賴于濃度，且具有顯著個體化差異。術(shù)前、術(shù)中應(yīng)用血小板聚集試驗檢測血小板反應(yīng)性、術(shù)中持續(xù)輸注是確保充分抑制血小板聚集的必要條件。此外伊洛前列素的強(qiáng)血管舒張作用可導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓且對升壓藥需求增加。

  3）坎格雷洛：新型超短效P2Y12受體拮抗劑，被提議作為替羅非班的替代物。但目前僅在4例接受心臟手術(shù)的HIT患者中應(yīng)用，雖然無大出血等并發(fā)癥報道，但其療效仍不確切。有報道在一位HIT后8年持續(xù)檢測HITabs陽性患者，在進(jìn)行冠脈旁路移植術(shù)中應(yīng)用坎格雷洛，術(shù)后檢測提示HITabs大幅度增加，使其處于復(fù)發(fā)HIT的風(fēng)險中。最近一項體外研究建議在手術(shù)前使用患者血漿進(jìn)行功能試驗證明該藥可以抑制血小板聚集時再使用肝素。

在應(yīng)用肝素抗凝的手術(shù)中，降低相關(guān)抗體的濃度可降低圍術(shù)期HIT發(fā)生的風(fēng)險，但目前相關(guān)技術(shù)數(shù)據(jù)非常匱乏。

A血漿置換：

Welsby報道11例接受重大心臟手術(shù)的HIT患者，這些患者接受了基于標(biāo)準(zhǔn)肝素的方案抗凝結(jié)合術(shù)前或術(shù)中血漿置換的管理策略，所有患者未發(fā)生與HIT相關(guān)的并發(fā)癥。Warkentin等指出，在血漿置換過程中，IgG HITabs的清除效果不如IgM抗體有效，并證明了通過血漿免疫測定法測定的HIT抗體滴度在每次血漿置換后均下降，但在接下來的幾個小時內(nèi)升高。然而在血漿置換的第一階段后，血清素釋放測定迅速變?yōu)殛幮圆⒈３株幮?，這表明在CPB的短期內(nèi)可以考慮給予肝素。盡管他們沒有報告與HIT相關(guān)的并發(fā)癥，但是存在循環(huán)HITabs的短暫肝素暴露會導(dǎo)致術(shù)后循環(huán)抗體激增，使患者處于延遲HIT的風(fēng)險中。因此對于此類患者必須嚴(yán)格避免術(shù)后肝素暴露，在術(shù)后預(yù)防血栓形成方面需要替代性抗凝治療。

B靜脈輸入免疫球蛋白（IVIG）：

 在已停止肝素治療并進(jìn)行足夠的替代抗凝治療后顯示持續(xù)性血小板減少和/或血栓并發(fā)癥的HIT病例中，這種治療方法得到了普及。免疫球蛋白以高親和力附著于血小板FcγRIIa受體，因此通過競爭性抑制防止了HITabs-PF4 /肝素復(fù)合物誘導(dǎo)的聚集。盡管由于對IVIG固有的血栓形成特性的擔(dān)憂，已經(jīng)提出了將其用于HIT的警告，但越來越多的報告表明，它特別適用于自身免疫或肝素非依賴性HIT的安全使用。心臟手術(shù)中圍手術(shù)期使用IVIG僅限于單個病例報告，該患者接受CPB肝素抗凝心臟手術(shù)時患有循環(huán)功能抗體亞急性HIT-A，應(yīng)用IVIG聯(lián)合坎格雷洛成功預(yù)防了血栓形成并發(fā)癥。

研究結(jié)論

總之HIT患者進(jìn)行心臟手術(shù)是一種高風(fēng)險情況，最佳管理策略需多學(xué)科協(xié)作針對患者量身定制。心臟手術(shù)應(yīng)推遲到HITabs在血小板功能檢測中不再誘導(dǎo)血小板聚集時進(jìn)行。如果在急性HIT時不能推遲手術(shù)，必須使用比伐盧定或肝素聯(lián)合血小板抑制劑和/或抗體抑制策略。在延遲性和亞急性HIT中，必須進(jìn)行抗體術(shù)前檢測，并在血小板功能測定中測試其激活血小板的能力。肝素只能在術(shù)中使用，必須在術(shù)前或術(shù)后使用替代抗凝劑。

編輯排版：閆姝潔