Brugada 綜合癥是一種離子通道基因異常所致的原發(fā)性心電疾病，屬心源性猝死的高危人群，預(yù)后嚴(yán)重。本病于1992年由西班牙學(xué)者Brugada P和Brugada J兩兄弟首先提出，1996年日本Miyazaki等將此病癥命名為Brugada綜合征。Brugada綜合征多見于男性。Brugada 綜合癥在臨床工作中需要及時(shí)識別，以盡早進(jìn)行干預(yù)。缺乏癥狀的患者如心電圖也正常，可以做誘發(fā)試驗(yàn)，也可做電生理檢查，以明確診斷。一旦診斷成立，立即植入ICD是防止患者猝死的唯一有效的辦法。 病癥解釋 Brugada綜合癥是一種編碼離子通道基因異常所致的家族性原發(fā)心電疾病。病人的心臟結(jié)構(gòu)多正常，心電圖具有特征性的 "三聯(lián)征"：右束支阻滯、右胸導(dǎo)聯(lián)（Ｖ1－V3） ST呈下斜形或馬鞍形抬高、T波倒置，臨床常因室顫或多形性室速引起反復(fù)暈厥、甚至猝死。本病于1992年由西班牙學(xué)者Brugada P和Brugada J兩兄弟首先提出，1996年日本Miyazaki等將此病癥命名為Brugada綜合癥。Brugada綜合癥多見于男性，男女之比約為8:1，發(fā)病年齡多數(shù)在30～40歲之間。主要分布于亞洲，尤以東南亞國家發(fā)生率最高，故有東南亞夜猝死綜合癥（ＳＵＮＤＳ）之稱。近年來世界各地均有報(bào)道。Brugada綜合癥的準(zhǔn)確發(fā)病率尚不清楚。

發(fā)現(xiàn)歷史

1992年Brugada P和Brugada J兩兄弟首先提出而引起臨床注意，在特發(fā)性室速或猝死中，部分患者心電圖可表現(xiàn)為右束支傳導(dǎo)阻滯和Ｖ1－Ｖ３導(dǎo)聯(lián)ＳＴ段抬高，但其臨床檢查均末發(fā)現(xiàn)有器質(zhì)性心臟病，西班牙著名學(xué)者Brugada認(rèn)為這是一種新的特殊類型特發(fā)性室速，它不但是中青年患者猝死的主要原因之一，而且是許多過去認(rèn)為原因不明的特發(fā)性室速或室顫的又一重要病因。 1996年日本Miyazaki等將此獨(dú)特的臨床電生理病癥命名為Brugada綜合癥。此后，世界各地報(bào)道陸續(xù)增多，國內(nèi)最近亦有零星報(bào)道。準(zhǔn)確發(fā)病率尚不清楚，文獻(xiàn)認(rèn)為占特發(fā)性室顫中的40－60%。 Brugada等認(rèn)為該綜合癥的異常心電圖及多形性室速的發(fā)生與心臟器質(zhì)性疾病無關(guān)?！埃图?xì)胞”的功能異常、缺如或數(shù)目減少可能促使心肌去極、復(fù)極的異常，從而產(chǎn)生異常心電圖。但Martini３在尸檢發(fā)現(xiàn)，Brugada綜合癥雖然沒有器質(zhì)性心臟病的存在，但可能會有隱匿的右室心肌病的存在。故所謂正常心臟性猝死者，其實(shí)心臟并不正常，只要有更好的檢測手段或方法終究會發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)。

臨床表現(xiàn)

Brugada綜合癥具有較寬的臨床疾病譜，從靜息攜帶者、暈厥反復(fù)發(fā)作者到猝死生還者，提示Brugada綜合癥具有明顯的遺傳異質(zhì)性。患者多為青年男性，常有暈厥或心臟猝死家族史，多發(fā)生在夜間睡眠狀態(tài)，發(fā)作前無先兆癥狀。發(fā)作間期可無任何癥狀。有時(shí)心臟病突發(fā)或暈厥，發(fā)作時(shí)心電監(jiān)測幾乎均為室顫。常規(guī)檢查多無異常，病理檢查可發(fā)現(xiàn)大多患者有輕度左室肥厚。心臟電生理檢查大部分可誘發(fā)多形性室速或室顫。美國疾病控制預(yù)防中心的回顧分析表明，與冠心病患者的猝死不同，具有Brugada綜合癥心電圖特征的患者，其猝死大多發(fā)生在10PM至8AM之間，伴有呻吟、呼吸淺慢而困難，有時(shí)心臟病突發(fā)或暈厥，發(fā)作時(shí)心電圖監(jiān)護(hù)幾乎均為室顫。

心電圖表現(xiàn)

2002年8月歐洲心臟病協(xié)會總結(jié)了Brugada綜合癥的心電特征并將其分為三型：I型： 以突出的"穹隆型"ST 段抬高為特征，表現(xiàn)為J 波或抬高的ST 段頂點(diǎn)≥2 mm，伴隨T 波倒置，ST段與T波之間很少或無等電位線分離；II型：J 波幅度( ≥2 mm) 引起ST 段下斜型抬高(在基線上方并≥1 mm) ，緊隨正向或雙向T 波，形成"馬鞍型"ST 段圖型；III型：右胸前導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高< 1 mm ，可以表現(xiàn)為"馬鞍型"或"穹隆型"，或兩者兼有。

Brugada 綜合癥心電圖的ST 段改變是動(dòng)態(tài)的，不同的心電圖圖型可以在同一個(gè)患者身上先后觀察到，三種類型心電圖之間可以自發(fā)或通過藥物試驗(yàn)而發(fā)生改變。Brugada 綜合癥心電圖的ST 段改變具有隱匿性、間歇性和多變性。

疾病診斷

一般診斷

詳細(xì)詢問病史和家族史是診斷的關(guān)鍵。不能解釋的暈厥、暈厥先兆、猝死生還病史和家族性心臟猝死史是診斷的重要線索。如患者出現(xiàn)典型的I型心電圖改變，且有下列臨床表現(xiàn)之一，并排除其他引起心電圖異常的因素，可診斷Brugada綜合癥：①記錄到室顫；② 自行終止的多形性室速；③ 家族心臟猝死史(<45歲)；④家族成員有典型的I型心電圖改變；⑤電生理誘發(fā)室顫；⑥暈厥或夜間瀕死狀的呼吸。對于II和Ⅲ型心電圖者，經(jīng)藥物激發(fā)試驗(yàn)陽性，如有上述臨床表現(xiàn)可診斷Brugada綜合癥。如無上述臨床癥狀僅有特征性心電圖改變不能診斷為Brugada綜合癥，只能稱為特發(fā)Brugada癥樣心電圖改變。

鑒別診斷

下列情況均可引起"Brugada 綜合癥樣心電圖改變"，臨床中應(yīng)加以鑒別。（1）急性前間壁心肌梗死；（2）右或左束支阻滯；（3）左心室肥厚；（4）右心室梗死（5）左心室室壁瘤；（6）主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤；（7）急性肺栓塞；（8）Duchenne 肌營養(yǎng)不良；（9）遺傳性運(yùn)動(dòng)失調(diào)；（10）縱隔轉(zhuǎn)移瘤壓迫右心室流出道；（11）可卡因中毒；（12）雜環(huán)類抗抑郁藥過量；（13）高鈣血癥；（14）高鉀血癥；（15）維生素B1 缺乏等。在考慮作出Brugada 綜合癥的臨床診斷時(shí)必須排除以上情況。

危險(xiǎn)分層

Silvia等基于心臟驟停的危險(xiǎn)提出了以下將Brugada綜合癥患者分為三組的危險(xiǎn)分層策略：A組：高危組，基礎(chǔ)狀態(tài)下ST段抬高并有暈厥發(fā)作史。該組患者應(yīng)置入ICD。B組：中危組，基礎(chǔ)狀態(tài)下ST段抬高≥2 mm，但無暈厥發(fā)作史。對該組病人的治療尚未確定。C組：低危組，遺傳學(xué)檢測陽性但臨床表現(xiàn)型為陰性(靜息基因攜帶者)或經(jīng)藥物激發(fā)試驗(yàn)才出現(xiàn)陽性ECG表現(xiàn)者。該組患者一旦出現(xiàn)暈厥、心悸等癥狀，就應(yīng)立即對其重新評估。

發(fā)病機(jī)制

遺傳學(xué)機(jī)制

Brugada綜合癥為常染色體顯性遺傳性疾病。研究認(rèn)為編碼鈉電流、瞬時(shí)外向鉀電流（Ito）、ATP依賴的鉀電流、鈣-鈉交換電流等離子通道的基因突變都可能是Brugada綜合癥的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。 1998年Chen等最早證實(shí)了編碼心臟鈉通道基因(SCN5A)的α亞單位突變是Brugada綜合癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)之一。在心室復(fù)極早期，由于SCN5A基因突變導(dǎo)致內(nèi)向鈉電流(INa)減少和Ito明顯增加，心室外膜與內(nèi)膜之間Ito的電位差明顯增加，從而產(chǎn)生J點(diǎn)的抬高和ST段的抬高。由于右室的心外膜Ito電流比左室心外膜的Ito電流更具優(yōu)勢，因此，心電圖表現(xiàn)也特征性的定位在V1－V3的右胸導(dǎo)聯(lián)。2相折返是Brugada綜合癥發(fā)生VT和VF的電生理原因，它與跨壁的復(fù)機(jī)離散度增大有關(guān)，同時(shí)也與過早活動(dòng)觸發(fā)機(jī)制有關(guān)。當(dāng)心室局部某一處內(nèi)外膜離子流和電位差明顯增大時(shí)，可引起相鄰部位的2相折返，從而誘發(fā)VT和VF。 心電圖變化及誘發(fā)快速心律失常的機(jī)制

Brugada綜合癥ST段抬高及誘發(fā)室速/室顫的原因尚不清楚。右室心外膜動(dòng)作電位形成過程中，一過性外向電流似能說明有關(guān)機(jī)制。細(xì)胞電生理研究表明，心內(nèi)膜和心外膜動(dòng)作電位(AP)的形態(tài)截然不同，即心外膜動(dòng)作電位復(fù)極過程表現(xiàn)為特殊的顯著的“尖峰-圓隆形狀”，這一變化至少與3種離子流有關(guān)，即鈉離子內(nèi)向電位(INa)，一過性外向電流(Ito)和L型鈣離子流(ICa)，心外膜存在Ito而心內(nèi)膜則無，這種差異使動(dòng)作電位I相出現(xiàn)切跡，反映在心電圖呈J波和J點(diǎn)抬高，而外膜細(xì)胞動(dòng)作電位圓隆消失，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，造成心內(nèi)膜向心外膜方向形成跨壁電流，反映在心電圖上則為ST段抬高。由于右心室壁較薄，右心室心外膜AP對心電圖的影響較左心室明顯，因此往往在V1、V2導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST段的改變。如上述，AP復(fù)極狀況由多種離子決定，這些離子流的改變可以引起心肌不同部位的電位差，引起復(fù)極的明顯離散，產(chǎn)生局部再興奮，這種復(fù)極過程中的再興奮是產(chǎn)生快速心律失常的發(fā)生機(jī)制或觸發(fā)因素。 自主神經(jīng)的興奮或抑制對ST段下降也有影響，如β受體興奮后L型LCa離子流加大，心外膜AP圓隆恢復(fù)，使與心內(nèi)膜時(shí)限相近，內(nèi)外膜動(dòng)作電位差異變小，故ST段下降，而β受體阻滯劑的作用則相反，使ST段抬高，α受體的興奮與抑制也有相似的作用。另有學(xué)者通過晚電位和體表心電圖研究提出，右室流出道處心室前壁與間隔區(qū)域存在傳導(dǎo)延擱，迷走神經(jīng)興奮時(shí)這種延擱更為明顯，這可能與Brugada綜合癥患者易于在夜間出現(xiàn)室顫有關(guān)。

分子生物學(xué)機(jī)制

分子生物學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Brugada綜合癥的發(fā)生與鈉通道基因突變有關(guān)，其發(fā)生部位在LQTS3型SCN5A基因位置上，但與長QT間期致尖端扭轉(zhuǎn)性室速的基因缺陷不同，在R/W+T/W通道沒有觀察到持續(xù)的抗失活電流。因此，Brugada綜合癥與LQT誘發(fā)的室速具有不同的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。另據(jù)推測，除SCN5A外，還可能存在有其它基因突變，導(dǎo)致動(dòng)作電位早期Ito活性增加或Ica活性降低，從而引起這種特異的心電圖改變和心律失常發(fā)生，可見，Brugada綜合癥的基因具有多態(tài)性。不同患者基因突變類型可能不同，但都涉及Ito和Ica的活性改變。

治療

治療策略

Brugada綜合癥的治療目的在于防止室顫的發(fā)生，減少這部分患者的猝死率。理論上，任何基因或藥物的干預(yù)，只要能減少顯著的Ito電流，即能改變心電圖異常，但臨床研究表明，目前尚缺乏這種理想的有效藥物，IA類中普魯卡因胺、緩脈靈，IC類氟卡胺只阻滯INa，不改善Ito離子，可重現(xiàn)Brugada綜合癥心電圖特征，甚至誘發(fā)室顫，應(yīng)避免使用。β受體阻滯劑也有可能是反指征藥物。奎尼丁由于具有抑制迷走神經(jīng)興奮的作用，應(yīng)能阻滯一過性外向電流發(fā)生，糾正心電圖異常，防止室顫出現(xiàn)，但臨床價(jià)值尚待研究。實(shí)際上，目前唯一有效的辦法只有安置植入型心臟除顫儀(ICD)。ICD能及時(shí)消除出現(xiàn)的室速或/和室顫，防止猝死發(fā)生。

非藥物治療

植入型心臟復(fù)律除顫器(ICD)： ICD是目前惟一已證實(shí)對Brugada綜合癥治療有效的方法。國際第2屆Bmgada綜合癥專家共識會議推薦：對有I型Brugada ECG表現(xiàn)的癥狀性患者如果曾有過心臟猝死發(fā)作史，無需再做電生理檢查，應(yīng)接受ICD治療?；颊呷绻霈F(xiàn)相關(guān)的癥狀如暈厥、抽搐或夜間瀕死性呼吸，在排除非心臟原因后，可接受ICD治療。無癥狀患者有I型 Brugada ECG表現(xiàn)時(shí)如有心臟猝死家族史懷疑是由Brugada綜合癥導(dǎo)致的應(yīng)進(jìn)行電生理檢查。如果I型 Brugada 心電圖表現(xiàn)是自發(fā)的，當(dāng)猝死家族史是陰性時(shí)電生理檢查可進(jìn)行明確診斷。如果可誘發(fā)出室性心律失常，患者應(yīng)該接受ICD治療。

心臟起搏器：由于Brugada綜合癥患者的猝死和暈厥常發(fā)生在夜間心率較慢時(shí)，提示Brugada綜合癥患者室速或室顫的發(fā)生可能有慢心率依賴性，因此應(yīng)用雙腔起搏器治療有希望達(dá)到預(yù)防的療效，但目前這種治療的療效還未進(jìn)行過大規(guī)模的研究，尚無肯定的結(jié)論。

射頻導(dǎo)管消融：2003年法國的Haissaguerre等報(bào)道3例Brugada綜合癥的射頻導(dǎo)管消融，針對誘發(fā)室速、室顫的室早進(jìn)行局部消融，隨訪(7±6)個(gè)月無室顫、暈厥和心臟猝死。但目前這種方法積累的病例尚少，其長期效果有待大規(guī)模試驗(yàn)和長期隨訪來驗(yàn)證。

藥物治療

Ito電流過強(qiáng)是Brugada綜合癥患者發(fā)病的主要機(jī)制，從理論上講，心臟選擇性的特異Ito阻滯劑應(yīng)當(dāng)治療有效，但直到目前這類藥物尚未研究成功。目前認(rèn)為有效的藥物有三種：（1）奎尼?。菏悄壳拔ㄒ荒茱@著阻斷Ito電流的藥物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，奎尼丁可糾正心電圖上的異常，防止室顫的發(fā)生。（2）異丙腎上腺素：可增強(qiáng)L型鈣通道的鈣內(nèi)流 (Ica2+)并具有β-受體阻斷劑的作用，使患者抬高的ST段恢復(fù)。（3）西洛他唑：是一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，其增加I ca2+ 電流后，可使患者抬高的ST段恢復(fù)正常。目前這些藥物治療的循證醫(yī)學(xué)資料尚少，其確切的療效還待確定。I類抗心律失常藥物能夠抑制鈉離子內(nèi)流，使Ito電流相對性增加，誘發(fā)室顫，因此對Brugada綜合癥患者禁用。Ⅲ類藥物（胺碘酮）和β-受體阻滯劑，對猝死無預(yù)防效果。