李俊強 1，王國林 2，寧金民 2

（1 甘肅中醫(yī)藥大學 2 蘭州市第一人民醫(yī)院）

熱帶醫(yī)學雜志

   在眾多引起青壯年心源性猝死的疾病中，Bruagda綜合征（Brugada syndrome， BS）是比較常見的一種。BS 是一類有遺傳傾向的以惡性心律失常為主要表現(xiàn) 的 綜 合 征， 由于編碼心臟Na離子通道的基因（SCN5A）突變而發(fā)病。1992 年 Brugada 在美國心臟病學雜志發(fā)表文獻描述該綜合征， 之后人們把心電圖表現(xiàn)“右束支阻滯伴 V1～V3 導聯(lián) ST 段抬高”這一特征性改變的病征命名為 BS。由于具有特殊的心電圖表現(xiàn)，且又有夜間猝死這一兇險的預后，因此一直是心血管疾病研究領域內(nèi)的前沿和焦點。本文就 BS流行病學、遺傳基礎及細胞學機制和心電圖特征等方面最新研究進展作一綜述。

1 流行病學 

   全世界都曾報道過 BS 的發(fā)生［1］，但確切發(fā)病率不詳，主要分布于亞洲，尤其在東南亞家系的中青年中最多見［2－3］，故有東南亞夜猝死綜合征之稱。BS 的發(fā)病年齡高峰為 30～40 歲，其中以男性占絕大多數(shù)，男性發(fā)病率是女性發(fā)病率的 10 倍。在泰國東北部，BS 的發(fā)病率高達 40 ／ 1 000 000，在中青年男性死亡原因中位居第二，僅次于交通事故的死亡率［4－5］。近年來，我國學者對于 BS 的流行病學調(diào)查也有不少，楊兵等［6］對 1 065 名健康漢族人群進行篩查發(fā)現(xiàn)有8 例男性的心電圖呈 BS 表現(xiàn)，占總例數(shù) 7．5％。許法嶺和張鳳祥等［7－8］對中國大陸 1998－2008 年之間 BS分析報告進行檢索，得到有效病例 374 例和 376 例，由 此 分 析 發(fā) 現(xiàn)：國 內(nèi) BS 病例主要分布于我國沿海與經(jīng)濟較發(fā)達地區(qū)，家族史者較少，暈厥多發(fā)生在白天，心電圖表現(xiàn)以混合型及 1 型多見。

2 遺傳基礎及細胞學機制 

2．1 遺傳基礎 

   BS 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，具有明顯的家族遺傳傾向。大 約 25％～30％的BS 患者發(fā)現(xiàn)致病基因突 變，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3個致病基因，分別是 SCN5A（編碼心臟鈉離子通道 α 亞單 位），SCN1b（編碼心臟鈉離子通道 β 亞 單 位）和GDP1L（編碼鈉離子通道調(diào)節(jié)子），其中發(fā)現(xiàn)最早且研究最 多 的 是 SCNSA 基 因［9］。除了編碼鈉離子通道 基 因，編 碼 鈣 離 子 通 道（CACNA1c 和 CACNB2b）和編碼外向鉀電流（Ito）（KCNE3）基因突變也可導致 BS［10］。

2．2 細胞學機制 

   BS 患者心電圖表現(xiàn) ST 段抬高及惡性心律失常的具體機制尚未完全清楚，很多學者研究認為這與 Ito 增強而導致的心肌細胞跨膜動作電位 2 相出現(xiàn)明顯切跡和平臺期縮短或消失有關系［11］。由于右室心外膜 Ito 比左室心外膜更顯著，因此，典 型 的 Brugada 波 主 要 出 現(xiàn) 在 右 胸 V1 ～V3 導聯(lián)?；蛲蛔兒笾饕獙е掠沂彝饽?1 相和 2 相復極凈電流減少， 這使得動作電位 1 相切跡加深及平臺期縮短或消失。右室的外膜與其他部位存在跨膜電壓梯度，引起右室外膜 ST 段抬高［12］。右室心外膜 2相平臺消失，而心內(nèi)膜及其他部位仍存在，由于存在電位差而產(chǎn)生局部電流， 局部電流以電緊張擴布的方式從動作電位平臺期存在的部位向平臺期丟失的部位傳導，即 2 相折返，促使室性心動過速或心室顫動發(fā)生［13］。同時，跨壁復極不一致性的增加有利于早搏跨壁傳導， 流出道傳導延遲也參與了 BS 心電圖改變及室性心律失常發(fā)生［14］。因此，右室心外膜動作電位平臺縮短是 ST 段抬高的基礎，2 相折返為BS 患者室性心動過速和心室顫動等惡性心律失常發(fā)作的發(fā)生機制或觸發(fā)因素。

3 心電圖特征 

   BS 特征性心電圖改變稱為 Brugada 波。2012 年Bayés等［15］發(fā)表最新的專家共識對診斷 BS 的 心 電圖特征提出了新的標準認為，以 前 的 2、3 型 心 電圖之間形態(tài)差異很小，藥物激發(fā)試驗可使 3 型變?yōu)? 型，對于預后判斷和危險分層無太大臨床意義，故將 2、3 型進行了合并?，F(xiàn)將 BS 的心電圖表現(xiàn)僅分為兩型：1 型等同于過去的 1 型（穹窿型）特征心電圖；2 型相當于結(jié)合原來的 2 型和 3 型（馬鞍型）心電圖。

3．1 1 型 Brugada 波的心電圖特點 

   1 型也稱穹窿型，如圖 1 所示。 

心電圖特點為：

① 右胸 V1～V2（或V3）導聯(lián) ST 段抬高，T 波對稱倒置，無明顯的 r’波

 ②QRS 終 末 部 分≥2 mm，繼之凹型或直線型下斜ST 段，少數(shù)情況下穹窿型抬高介于 1～2 mm

③ST 段抬高最高點至 40 ms 處，ST 段下降≤4 mm，在 右 束支阻滯及運動員中下降幅度更大。

3．2 2 型 BS 的心電圖特點 

   2 型也稱馬鞍型，如圖1 所示。心電圖特點為：

①右胸導聯(lián) V1～V2 有明顯的 r’波，r’波的抬高≥2 mm

② ST 段呈凹而向上抬高的最小值≥0．5 mm，形似馬鞍

③ T 波在 V2 導聯(lián)為正向（T 波頂點＞ST 段最低點＞0） ，V1 導聯(lián) T 波形態(tài)變化較多。

4 臨床表現(xiàn) 

   BS 患者平時無心絞痛、胸悶、呼吸困難等任何癥狀，很多常規(guī)檢查都呈陰性結(jié)果，而常以暈厥或猝死為首發(fā)癥狀［16］。大多數(shù) BS 患者有潛在致死性惡性心律失常，特別是室性心動過速和心室顫動，惡性心臟事件多發(fā)生在夜間睡眠狀態(tài)下，常伴有呻吟、呼吸淺慢及呼吸困難，發(fā)作前無任何先兆癥狀及誘因。BS 患者臨床表現(xiàn)常為多樣性和復雜性，2005 年 Huang 等［17］報道 1 例以癲癇持續(xù)發(fā)作為首發(fā)表現(xiàn)的 BS 病例。

5 危險分層 

   危險分層是為了發(fā)現(xiàn)有猝死危險的高?；颊?，也是世界范圍內(nèi) BS 研究者研究的重要目標。目前用于評估 BS 危險因素的指標包括臨床癥狀、性別、心電檢查和家族史等。 

①臨床癥狀：心電圖呈 BS 表現(xiàn)且曾出現(xiàn)過心臟驟停、 持續(xù)性室性心動過速及不能用其他原因解釋的暈厥等癥狀， 是猝死的極高危因素，邵山等［18］研究發(fā)現(xiàn)心臟驟停幸存者心室顫動發(fā)生率顯著高于暈厥病史者和無癥狀患者。

②性別：BS 多見于中青年男性，男女發(fā)病率比為 10 ∶ 1，且男性被認為是另一個引起心源性猝死的危險因素 。Brugada 等［19］通 過 研 究 發(fā) 現(xiàn)，男 性 患 者 發(fā) 生 猝 死 的風險是女性的 5．5 倍， 這不僅與男性 的 外 向 Ito 比女性的顯著有關［20］，還 與 雄 激 素 對 ST 段 的 作 用 有關。 

③心電檢查：對 BS 行心電檢查，能誘發(fā)出持續(xù)性室性心律失常比未能誘發(fā)者猝死的風險高 8 倍［21］。 

④家族史：家族性 BS 與散發(fā)性患者風險相同，因此，目前認為家族史與 BS 的預后并無顯著相關性。

   目前國外學者對 BS 患者的危險分層存在很大爭議，除了上述危險分層方法，另有學者基于心臟驟停的危險提出了新的危險分層策略：高危 A 組：基礎狀態(tài)下心電圖呈現(xiàn) ST 段抬高并有暈厥發(fā)作史；中危 B 組：基礎狀態(tài)下心電圖呈現(xiàn) ST 段抬高≥2 mm，但無暈厥發(fā)作史；低危 C 組：遺傳學檢測陽性但臨床表現(xiàn)型為陰性或經(jīng)藥物激發(fā)試驗才出現(xiàn)心電圖表現(xiàn)陽性［22］。

6 治療與預后 

   BS 是一種原發(fā)性電生理異常性疾病，由于右室存在心電不均一性，消除心電不均一性可能是治療 BS 右室惡性心律失常的一個重要思路，其目的在于預防室性心動過速和心室顫動， 從而防止心源性猝死的發(fā)生。針對其發(fā)病機制，有以下幾種方法可用于治療。 

6．1 藥物治療 

   在 BS 的 發(fā) 病 機 制 中，Ito 在 BS 細胞電生理機制中起著重要作用。因此，治療 BS 的首選藥物將是能選擇性和特異性阻斷心臟 Ito 的藥物。

6．1．1 奎尼丁 

   奎尼丁具有阻滯 Ito 的特性， 同時抑制 2 相折返和室速的發(fā)生，成為目前推薦治療 BS的唯一藥物。

6．1．2 異丙腎上腺素 

   異丙腎上腺素增加 L 型 鈣離子 內(nèi) 流，還 可 以 阻 斷 β 受 體，Watanabe 等［23］研 究發(fā)現(xiàn)， 異丙腎上腺素可以使 BS 患者異常抬高的 ST段回落，減少電紊亂事件的發(fā)生。

6．1．3 西洛他唑 

   西洛他唑?qū)儆诹姿岫ッ涪笠种苿?，通過增強鈣離子內(nèi)流和減少 Ito 外 流 使 抬 高 的ST 段復原，可作為奎尼丁的替代用藥。

6．1．4 替地沙米 

   可以有效阻斷 Ito，阻滯 Ikr，同時對內(nèi)向電流 INa 抑制較弱， 是一種優(yōu)于奎尼丁且更有效的Ⅲ類抗心律失常藥［24］。

6．2 非藥物治療 

6．2．1 ICD 植入 

   目前公認治療 BS 唯一有效的手段 是 ICD 植 入， 能有效預防心室顫動及心源性猝死，能將 BS 患者 10 年死亡率降低約 10％。2013 年指南推薦下列情況需行 ICD 植入術［25］：① 心臟驟停幸存者和（或）有特發(fā)性持續(xù)性室性心動過速記錄伴或不伴暈厥者；② 有暈厥發(fā)作史，心電圖呈 1 型 BS表現(xiàn)者；③ 程控電刺激可誘發(fā)心室顫動者；④ 僅有心源性猝死家族史和藥物誘導的 1 型心電圖改變的無癥狀 BS 患者無需植入 ICD。

6．2．2 射頻消融術 

   目前射頻消融術也可以用來治療 BS，但積累病例數(shù)較少，其療效如何尚無肯定的結(jié)論，還需大樣本病例數(shù)研究驗證。陳磊等［26］對 42例 BS 快速心律失常的發(fā)病機理與射頻消融治療研究發(fā)現(xiàn)， 射頻消融術能有效防治 BS 的多種快速性心律失常。

6．2．3 起搏器植入術 

   BS 患者猝死多發(fā)生在夜間，往往伴有心率緩慢， 目前認為 BS 患者發(fā)生室性心動過速、心室顫動等惡性心律失?？赡芤蕾嚶穆剩虼丝煽紤]植入永久性起搏器消除緩慢心率， 預防不良心臟事件發(fā)生。但是，該方法缺乏大規(guī)模臨床研究，在臨床上應權衡利弊。

7 總結(jié)與展望 

   BS 是一種家族性原發(fā)性心電疾病，由編碼鈉離子通道基因突變而發(fā)病。自 BS 發(fā)現(xiàn)至今，目前研究已經(jīng)取得了很大進展，但對 BS 的具體發(fā)病機制、危險分層、 新藥開發(fā)及預后預測指標等問題上還未達成共識。因此，BS 的探索之路還很漫長，還需更多學者及專家為之付出努力。