Nature Cancer！我國學者發(fā)現(xiàn)清除衰老癌細胞新方法，可實現(xiàn)更好的癌癥治療效果

外科黃文斌 2022-12-04 發(fā)布于廣東

展開全文

衰老是生命的自然過程，在微觀尺度上，細胞衰老是造成機體衰老的重要原因，衰老細胞會進入一個穩(wěn)定的增殖阻滯狀態(tài)，但仍能存活。此外，衰老細胞還會分泌促炎細胞因子混合物，形成衰老相關(guān)分泌表型（SASP），進而毒害周圍的健康細胞。因此，這些衰老細胞就像“僵尸”一樣，會不斷侵蝕、感染正常細胞，加速衰老過程。

衰老可以由各種各樣的壓力觸發(fā)，誘導衰老也被認為是抗癌治療的一種手段。然而，衰老癌細胞產(chǎn)生的SASP對癌癥治療來說是一把潛在的雙刃劍。一方面，SASP可以通過觸發(fā)免疫反應抑制腫瘤生長；另一方面，SASP的長期存在具有潛在危害，可引起慢性炎癥、免疫抑制、刺激上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、誘導干細胞樣狀態(tài)或促進腫瘤遷移和轉(zhuǎn)移。

因此，雖然誘導癌細胞衰老，讓它們生長和增殖停滯可能代表了最初理想的癌癥治療結(jié)果，但這些衰老癌細胞的長期存在可能是有害的。那么，應該如何清除這些衰老癌細胞呢？

2015年，美國梅奧醫(yī)學中心的 James Kirkland 博士團隊在 Aging Cell 期刊發(fā)表論文【1】，發(fā)現(xiàn)了一類選擇性殺傷衰老細胞的藥物組合——Senolytics（衰老細胞清除劑），Senolytics可以選擇性地誘導衰老細胞死亡，清除實驗動物體內(nèi)的衰老細胞，阻止或減少與年齡相關(guān)疾病，并延長其壽命。

近日，荷蘭癌癥研究所Rene? Bernards/王力勤團隊與上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所覃文新/金浩杰團隊合作，在 Nature Cancer 期刊發(fā)表了題為：cFLIP suppression and DR5 activation sensitize senescent cancer cells to senolysis 的研究論文。

該研究通過CRISPR-Cas9基因篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了死亡受體抑制劑cFLIP的缺失是衰老癌細胞的共同弱點，在此基礎(chǔ)上提出了將促衰老藥物與衰老細胞清除劑（Senolytics）聯(lián)合使用的癌癥治療新策略。并在不同癌癥小鼠模型證實，這兩類單獨使用效果不佳的藥物，在聯(lián)合使用時達到了化腐朽為神奇的效果。

Senolytics，作為一種衰老細胞清除劑，能夠優(yōu)先殺死衰老細胞，可以與促衰老療法結(jié)合使用，以避免腫瘤中衰老細胞持續(xù)存在而帶來有害影響。然而，這種治療策略的應用還存在一些限制，例如缺少作用范圍廣、可獨立發(fā)揮作用、特異性高、且具有可接受的毒性的Senolytics。

在這項研究中，研究團隊使用了CRSIPR-Cas9全基因組篩選技術(shù)，對衰老癌細胞進行全基因組功能缺失篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，死亡受體抑制劑cFLIP的缺失是衰老癌細胞的共同弱點。

進一步的機制研究顯示，通過NF-κB介導的死亡受體5（DR5）及其配體TRAIL的上調(diào)，衰老細胞啟動凋亡，但NF-κB也會通過增加cFLIP表達，來幫助衰老細胞免于死亡。

接下來，研究團隊證實，通過激動性抗體來激活DR5、通過BRD2抑制劑來抑制cFLIP，可以進一步增強DR5信號的激活，促進衰老細胞的凋亡，可有效殺傷多種衰老癌細胞。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，衰老癌細胞通過分泌細胞因子介導的旁殺效應（bystander effect），使鄰近的非衰老癌細胞也對DR5激動劑的殺傷變得敏感。

為了驗證這種Senolytics組合療法在體內(nèi)癌癥治療中的效果，研究團隊免疫缺陷和免疫正常的小鼠模型，將人非小細胞肺癌細胞系A(chǔ)549細胞移植到免疫缺陷的裸鼠體內(nèi)，將小鼠肝癌細胞系Hepa1-6細胞移植到免疫正常小鼠體內(nèi)。在小鼠腫瘤建立后，用Alisertib誘導衰老，并與兩種Senolytics藥物（BRD2抑制劑、DR5激動劑）聯(lián)合治療。

實驗結(jié)果顯示，單獨使用Alisertib、BRD2抑制劑（NEO2734）或DR5激動劑（Conatumumab單抗針對A549小鼠模型，MD5-1單抗針對Hepa1-6小鼠模型），對腫瘤生長的抑制效果有限。三種藥物中的兩種聯(lián)合治療可以更好地抑制腫瘤，而三種藥物聯(lián)合治療能夠達到最好的腫瘤抑制效果，且不影響小鼠體重。

該研究在不同小鼠腫瘤模型中驗證了這種將促衰老治療和Senolytics治療相結(jié)合的“one-two punch”（組合拳）式癌癥治療策略。

總的來說，該研究通過CRISPR-Cas9篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)并證實了激活DR5和抑制cFLIP能夠有效誘導衰老癌細胞凋亡，而且，衰老癌細胞還會通過旁殺效應使鄰近的非衰老癌細胞也對DR5激動劑的殺傷變得敏感。并在不同癌癥小鼠模型中驗證了這種將促衰老藥物與衰老細胞清除劑（Senolytics）聯(lián)合使用在癌癥治療中的潛力。

論文鏈接：

https://onlinelibrary./doi/full/10.1111/acel.12344

https://www./articles/s43018-022-00462-2